COPB2通过调控EDEM3介导的甘露糖修剪维持卵巢癌内质网稳态

本研究针对卵巢癌(OC)治疗中因内质网(ER)应激调控机制不明导致的疗效瓶颈，揭示了COPB2-EDEM3分子轴的关键作用。研究人员通过多组学分析结合体内外实验，发现COPB2通过稳定EDEM3的ER定位增强甘露糖修剪功能，从而维持ERAD通路活性并促进肿瘤进展。该成果为OC靶向治疗提供了新策略，发表于《Cellular Oncology》。

　　

卵巢癌作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，患者常因诊断延误和治疗耐药导致生存率低下。肿瘤细胞通过重塑内质网(ER)稳态适应微环境压力的机制尚不明确，这成为制约治疗突破的关键科学问题。上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所的研究团队在《Cellular Oncology》发表重要成果，首次揭示COPB2通过调控EDEM3介导的甘露糖修剪维持ER稳态，为卵巢癌治疗提供新靶点。

研究采用多组学整合分析（TCGA/GTEx数据库）、145例临床组织芯片、裸鼠移植瘤模型等体系，结合糖蛋白组学LC-MS/MS和免疫共沉淀技术。关键实验包括：COPB2基因敲除/过表达功能验证、ER应激标志物检测（BIP/p-PERK/XBP1剪接分析）、EDEM3亚细胞定位追踪及甘露糖修饰谱分析。

2.1 COPB2表达特征与临床相关性
通过TCGA与GTEx数据库比对发现COPB2在OC组织显著高表达（p<0.01），单细胞测序显示其富集于肿瘤上皮细胞。临床队列分析表明COPB2高表达与晚期分期（III-IV期占比71.4% vs 47.5%）和不良预后显著相关（HR=1.82, p=0.004）。

2.2 COPB2促肿瘤功能验证
COPB2敲除使CAOV3/HEY细胞增殖率下降60%（CCK-8法），凋亡增加3倍（流式细胞术）；过表达则使OVCAR8细胞成瘤体积增大2.1倍（裸鼠实验）。

2.3 ER应激调控机制
COPB2缺失导致UPR通路全面激活：p-PERK/p-IRE1上调4倍，CHOP表达增加，XBP1剪接体比例升高（p<0.001）。相反，COPB2过表达细胞对衣霉素（Tn）诱导的凋亡抵抗性增强50%。

2.4 COPB2-EDEM3互作证据
免疫共沉淀证实二者存在内源性结合，ER应激剂（Tg/Tn）使结合强度提升2.3倍。COPB2敲除导致EDEM3从ER弥散至胞质（免疫荧光）。

2.5 甘露糖修剪功能解析
糖蛋白组学显示COPB2敲除后Man₈GlcNAc₂(M8)糖型积累3倍，Man₇GlcNAc₂(M7)减少70%，证实EDEM3酶活受损。

该研究创新性揭示COPB2通过物理互作稳定EDEM3的ER定位，增强其将M8修剪为M7的能力，从而维持ERAD通路效率。这种调控机制使肿瘤细胞在代谢压力下维持蛋白质稳态，为解释OC化疗耐药提供了新视角。针对COPB2-EDEM3轴的干预策略，如开发特异性蛋白互作抑制剂，可能成为改善晚期OC疗效的突破方向。研究同时提出COPB2作为预后标志物的临床转化潜力，其IHC评分系统（3分制）在145例队列中显示出与分期的显著相关性（p=0.004）。