综述：肺发育、疾病与修复中的基底膜

这篇综述系统阐述了肺基底膜（BM）在发育分支形态发生、远端肺形成及疾病中的作用，聚焦其分布、组成与功能特性。重点解析了肺泡BM（含胶原IV-α3α4α5、层粘连蛋白-521等）在气体交换、抗GBM病（Goodpasture综合征）和慢性阻塞性肺病（COPD）中的关键机制，并探讨哮喘中气道平滑肌BM增厚（含层粘连蛋白-α4）的病理意义。

　　

分支形态发生

哺乳动物肺发育始于胚胎期E9.5（小鼠）或妊娠4周（人类），经历伪腺期、小管期等阶段。基底膜（BM）中的层粘连蛋白-111（由α₁β₁γ₁组成）分隔上皮与间充质，其缺失导致小鼠E7致死。靶向研究表明，层粘连蛋白-511/521通过调控上皮-间充质互作影响晚期分支，而胶原IV（α₁α₁α₂）缺失则导致肺泡间隔增厚。巢蛋白（nidogen）双敲除小鼠出现围产期死亡，证实其对BM组装的关键作用。

远端肺发育

肺泡-毛细血管屏障的核心是融合的肺泡BM（厚度约200 nm），由AT1细胞分泌的层粘连蛋白-332和胶原IV-α₃α₄α₅构成。肺泡毛细血管发育不良（ACD）患者因FOXF1突变导致毛细血管-上皮错位，BM无法融合。小鼠模型中，上皮特异性β₁整合素缺失引发BM基质异常沉积，提示细胞-ECM互作对屏障形成的必要性。

抗GBM病

该病由针对胶原IV α₃ NC1结构域的自身抗体引发，导致肺出血和肾小球肾炎。动物模型显示，层粘连蛋白-521抗体可独立诱发肺损伤，而IgG2a/IgG2b亚型与肺病变强相关。吸烟或感染可能暴露BM隐蔽表位，但仅50%患者出现肺部症状，提示肺泡BM存在局部保护机制。

COPD与哮喘

COPD患者气道BM出现层粘连蛋白-β₂增加和蛋白聚糖减少，血清胶原IV降解产物（如C4Ma3）与疾病进展正相关。哮喘则表现为气道平滑肌BM增厚，层粘连蛋白-α₄通过整合素信号促进肌细胞增殖和收缩。胶原IV降解片段（如tumstatin）可抑制嗜酸性粒细胞浸润，缓解气道高反应性。

肺炎与ARDS

病原体突破肺泡BM后，MMPs持续活化导致BM碎裂，阻碍上皮修复。ARDS中，内皮损伤引发蛋白性水肿，而BM完整性恢复是修复关键。

展望

未来需通过蛋白质组学比较肺泡与肾小球BM的密度差异，并探索遗传因素（如COPD相关BM基因）如何驱动疾病。细胞特异性敲除模型将揭示上皮/内皮源基质蛋白在BM组装中的贡献。