原发性骨髓纤维化中网状纤维-胶原-骨硬化评分(RCO-S)的临床预后价值及分子机制研究

为解决原发性骨髓纤维化(PMF)患者骨髓基质改变评估单一化问题，意大利佛罗伦萨大学Careggi医院团队开展RCO-S评分系统验证研究。该研究通过整合网状纤维(MF)、胶原沉积(Co)和骨硬化(Ost)评分，在222例PMF患者队列中证实RCO-S≥5分与高危临床特征、不良分子谱和较差总生存期(OS)显著相关，其整合入MIPSS70模型可提升预后分层准确性。

　　

骨髓纤维化作为骨髓增殖性肿瘤中最具侵袭性的亚型，其复杂的骨髓微环境重构一直是临床诊断和预后评估的难点。传统评估主要依赖网状纤维化(MF)分级，但越来越多的证据表明，胶原沉积(Co)和骨硬化(Ost)同样是疾病进展的重要标志。如何全面量化这些基质改变，并揭示其与临床预后的关联，成为血液病理学领域亟待解决的课题。

意大利佛罗伦萨大学附属Careggi医院(Centro di Ricerca e Innovazione delle Malattie Mieloproliferative, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi)的Raffaella Santi团队在《Modern Pathology》发表的重要研究，通过对222例符合WHO诊断标准的PMF患者（包括121例纤维化前期和101例显性期）进行多参数分析，验证了RCO-S评分系统的临床价值。研究人员采用标准化骨髓活检评估流程，结合Gomori银染(MF)、Masson三色染色(Co)和H&E染色(Ost)技术，由四位血液病理学家独立完成组织学评分。通过整合临床资料、29种髓系相关基因的靶向测序数据和长期随访结果，研究团队发现：RCO-S≥5分的高危组患者呈现显著增高的白血病转化风险（5年累积发生率15% vs 4%）和更短中位生存期（64 vs 134个月），且该评分与ASXL1、SRSF2等HMR基因突变显著相关。更重要的是，将RCO-S替代传统MF分级整合入MIPSS70模型后，其预测准确性（C-index 0.72 vs 0.68）和风险分层能力均获得提升。

【关键技术方法】
研究采用回顾性单中心设计，纳入222例初治PMF患者骨髓活检样本。通过标准化组织处理（3μm连续切片、H&E/Giemsa/银染/三色染色）和四专家盲法评估，计算0-9分的RCO-S。采用靶向NGS检测29种髓系基因突变，结合IPSS/DIPSS/MIPSS70预后模型进行多参数分析。统计方法包括Kaplan-Meier生存分析、竞争风险模型和Harrell's C-index评估。

【研究结果】

1. 患者人群：
   222例PMF患者中55%为纤维化前期(pre-PMF)，其RCO-S显著低于显性期(oPMF)患者（中位数1 vs 5分）。

2. 骨髓评估与RCO-S计算：
   基质改变呈现协同演进特征，MF-3患者中86%伴有Co≥2和Ost≥2。ROC分析确定5分为最佳截断值，将29%患者划入高危组。

3. 表型与预后关联：
   高危组呈现典型"三系异常"特征：血红蛋白<10g/dL(43% vs 6%)、血小板<100×10⁹/L(17% vs 3%)、外周血原始细胞≥2%(28% vs 3%)。分子层面显示ASXL1(47% vs 14%)和SRSF2(67% vs 21%)突变富集。

4. MIPSS70模型整合：
   用RCO-S⁵替代传统MF分级后，14%的中危患者被重新划分为低危组，模型预测误差降低（Brier评分0.15→0.12）。

【结论与意义】
该研究首次在大型PMF队列中验证RCO-S评分系统的三重价值：
1）诊断价值：通过MF-Co-Ost三维评估克服传统单参数局限，发现pre-PMF患者中7%存在Ost-1改变，拓展了对早期基质改变的认识；
2）预后价值：RCO-S≥5分组虽均为oPMF，但其OS较RCO-S<5的oPMF患者缩短40%，提示该评分可识别"高危中的极高危"群体；
3）模型优化价值：与仅包含MF的MIPSS70相比，整合RCO-S使预后模型AUC提升0.04，为临床决策提供更精确工具。

这项研究为PMF的精准诊疗提供了重要病理学依据，未来需在包含继发性MF和接受JAK抑制剂治疗的人群中进一步验证RCO-S的普适性。其创新性在于将形态学评估从定性描述推进到定量整合阶段，为人工智能辅助的骨髓病理分析奠定了方法论基础。