综述：线粒体稳态的守护者——Prohibitins蛋白的作用机制

这篇综述深入探讨了Prohibitins（PHBs）蛋白家族在维持线粒体稳态中的核心作用，揭示了其在电子传递链（ETC）稳定、线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）、线粒体自噬（mitophagy）及凋亡调控中的分子机制。作者系统梳理了PHBs通过支架功能和蛋白互作调控线粒体形态动力学（如OPA-1剪切）和抗氧化反应（Nrf-2通路），并阐明了其在衰老相关疾病（如阿尔茨海默病、糖尿病）和癌症中的双重角色，为靶向PHBs的干预策略提供了理论依据。

　　

线粒体守护者的多重身份
作为线粒体内膜的关键蛋白复合物，Prohibitins（PHBs）由PHB1和PHB2组成的异源二聚体形成1.2 MDa的环状结构，通过疏水区锚定于内膜，其SPFH结构域介导膜支架功能。这对“分子伴侣”不仅稳定电子传递链复合物I和IV的亚基，还通过抑制m-AAA蛋白酶活性保护新生线粒体蛋白免遭降解。

线粒体自噬的隐形开关
当线粒体膜电位丧失时，PHB2从“管家”变身“信号兵”：一方面与PARL结合抑制PINK1降解，促进Parkin介导的经典自噬途径；另一方面直接暴露LC3相互作用域，成为线粒体自噬受体。有趣的是，其搭档PGAM5在静息时被PHB2“扣押”保护，应激时则被释放去磷酸化Drp1和FUNDC1，协同启动线粒体碎片化清除程序。

嵴结构的动态建筑师
PHBs通过三重机制塑造线粒体嵴：1）抑制OMA1和PARL蛋白酶活性，减少l-OPA1剪切维持嵴连接；2）与心磷脂互作调节内膜脂质组成；3）稳定Hax-1抗凋亡蛋白。当Bif-1应激蛋白破坏PHB复合物时，会触发OPA1依赖的嵴解体，释放细胞色素_C启动凋亡，揭示PHBs在生死决策中的“分子开关”作用。

代谢疾病的跨界调控
在胰岛β细胞中，PHB2缺失导致胰岛素分泌缺陷，而PHB1通过Tyr258磷酸化位点参与胰岛素信号传导——被IR磷酸化时招募Shp2抑制AKT通路，而被AKT反磷酸化后则解除抑制。这种“阴阳调节”模式在糖尿病心肌病中同样显现，PHB1过表达能减少心肌纤维化和mtDNA损伤。

神经退行性变的暗线
神经元特异性PHB2敲除引发tau蛋白过度磷酸化和线粒体功能障碍，重现阿尔茨海默病特征。临床样本显示患者嗅球中PHB1-Tyr258/259磷酸化水平降低，而小分子化合物PDD005通过上调PHB2表达改善认知功能，提示其作为神经保护靶点的潜力。

癌症治疗的新视角
在乳腺癌和前列腺癌中，PHBs扮演“抑癌卫士”：PHB1通过上调雄激素受体（AR）抑制ER⁺癌细胞增殖，PHB2则直接结合雌激素受体（ER）增强抗雌激素药物敏感性。值得注意的是，PHB1在骨肉瘤中与p53、Rb等抑癌蛋白协同作用，其表达水平与患者生存率正相关。

衰老时钟的潜在调节者
从酵母到线虫，PHBs缺失均缩短寿命，其机制可能涉及：1）维持线粒体蛋白稳态；2）调控UPR^mt应激响应；3）保护心磷脂代谢。尽管在高等生物中的证据尚待完善，但PHBs整合胰岛素信号、氧化应激和细胞凋亡通路的特点，使其成为抗衰老研究的理想靶标。

这些发现勾勒出PHBs作为细胞代谢中枢的立体调控网络，其多亚细胞定位和翻译后修饰（如磷酸化、棕榈酰化）的特性，为开发针对年龄相关疾病的精准疗法提供了全新视角。未来研究需进一步解析PHBs在不同组织中的特异性功能，以及其与现有治疗策略的协同效应。