综述：靶向线粒体代谢的抗肿瘤治疗

这篇综述系统阐述了靶向线粒体代谢（OXPHOS、mtDNA、氨基酸代谢等）的抗肿瘤策略，揭示了通过抑制能量代谢、激活cGAS/STING通路、调控TAMs极化等机制克服肿瘤耐药性（如P-gp）和缺氧微环境（TME）的创新疗法，为精准肿瘤治疗提供新视角。

　　

靶向线粒体代谢的抗肿瘤治疗

1. 引言

癌症的发病率和死亡率持续攀升，传统疗法因手术复发、化疗耐药和放疗副作用等问题面临挑战。线粒体作为细胞能量工厂，其代谢重编程（如Warburg效应）成为肿瘤治疗的突破口。线粒体DNA（mtDNA）突变、氧化磷酸化（OXPHOS）异常和氨基酸代谢紊乱共同驱动肿瘤进展，靶向这些通路兼具精准性和低毒性优势。

2. 靶向OXPHOS

2.1 缓解缺氧
肿瘤缺氧微环境（TME）限制光动力疗法（PDT）和声动力疗法（SDT）的疗效。MB@Bu@MnO₂纳米颗粒通过抑制呼吸链复合体（I-IV）和催化产氧双路径改善缺氧，而一氧化氮（NO）释放抑制剂可特异性靶向肿瘤线粒体，增强ROS毒性。

2.2 能量代谢抑制
双路径抑制OXPHOS和糖酵解（如ZnS@ZIF-8@CaP纳米颗粒）比单一阻断更有效。临床药物阿托伐醌（靶向复合体III）和三氧化二砷（靶向复合体IV）通过耗竭ATP和诱导ROS爆发促进凋亡。

2.3 克服耐药性
P-糖蛋白（P-gp）依赖ATP外排化疗药物，PTX@GOPEG-OSA纳米系统通过破坏线粒体膜电位（ΔΨ_m）抑制P-gp功能，逆转耐药。

3. 靶向mtDNA胞质泄漏

3.1 激活cGAS/STING通路
mtDNA泄漏后结合cGAS，触发I型干扰素释放并增强T细胞抗肿瘤免疫。TFAM抑制剂和AIE纳米平台可诱导mtDNA损伤，而Vir-ZM@TD纳米颗粒模拟疱疹病毒结构激活该通路。

3.2 调控TAMs极化
MSN-Ru²⁺/Fe²⁺通过Fenton反应破坏mtDNA，促使M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向促炎M1型转化，重塑免疫微环境。

4. 靶向氨基酸代谢

4.1 谷氨酰胺代谢
CB-839（GLS1抑制剂）阻断谷氨酰胺补充TCA循环，联合葡萄糖氧化酶纳米系统（Lip@GOx&Tel）可阻断代谢补偿。

4.2 丙酮酸代谢
NDRG2通过抑制丙酮酸羧化酶（PC）阻断乳酸回补，与谷氨酰胺抑制剂联用可协同饿死肿瘤细胞。

5. 其他策略

CRISPR-Cas12a识别mtDNA单核苷酸变异实现突变特异性给药，而人工K⁺通道分子5F8破坏离子稳态诱导凋亡。

6. 挑战与展望

需解决OXPHOS抑制剂对正常组织的毒性，并开发基于mtDNA突变分层的个性化疗法。联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1）和代谢编辑纳米技术是未来方向。