外周免疫细胞线粒体基因转录异常与长新冠进展的关联性研究：一项基于RNA-seq的荟萃分析

研究人员针对长新冠(LC)的分子机制尚不明确这一关键问题，开展了迄今为止最全面的外周免疫细胞转录组荟萃分析。通过对26项研究、1,272例样本的RNA-seq数据进行整合，发现LC患者单核细胞、PBMC和粒细胞中线粒体基因转录显著改变，且细胞内病毒RNA水平意外低下。该研究揭示了SARS-CoV-2对免疫代谢的长期影响，为理解LC的线粒体功能障碍机制提供了新方向。

　　

在全球范围内，超过6000万人正遭受长新冠（Long COVID, LC）的困扰，这种以持续疲劳、认知障碍等多系统症状为特征的综合征，已成为后疫情时代最严峻的公共卫生挑战之一。尽管已有研究提出病毒持续存在、免疫失调等假说，但LC的确切生物学机制仍如雾里看花。尤其令人困惑的是，缺乏ACE2受体的外周免疫细胞如何在这场"免疫代谢风暴"中推波助澜？美国加州大学旧金山分校（UCSF）实验医学部的David P. Maison团队在《Mitochondrion》发表的研究，通过大规模转录组荟萃分析揭开了线粒体基因异常转录这一关键环节。

研究人员采用PRISMA框架系统筛选了26项RNA-seq研究（1,272例样本），运用STAR比对、DESeq2差异表达分析等技术，重点解析了单核细胞、PBMC和粒细胞的转录特征。通过纳入"研究ID"作为协变量控制批次效应，并采用Fisher精确检验评估PBMC与混合单核细胞数据的重叠性。

单核细胞：线粒体转录的长期烙印
比较无感染史（NC）与LC组时，1,516个差异基因中，线粒体基因表达（adj.p=1.17E-12）、线粒体蛋白复合物（adj.p=3.35E-11）等通路显著富集。尤为关键的是，COVID康复者（CR）与LC组间存在13个差异转录本，包括ATP合成相关基因MT-CYB（线粒体编码细胞色素b）和MT-CO3（细胞色素c氧化酶亚基Ⅲ）的异常高表达，这与既往发现的LC患者PBMC中ATP产量增加现象遥相呼应。

PBMC亚群：更精细的代谢图谱
在PBMC特异性分析中，CR与LC组间65个差异基因里，8个线粒体相关基因（5个核编码、3个线粒体编码）尤为突出。这种与混合单核细胞分析的差异提示，线粒体紊乱可能特定发生于某些免疫细胞亚群。

病毒RNA之谜
尽管在单核细胞（尤其PBMC和单核细胞亚群）中检测到SARS-CoV-2 RNA，但LC组的病毒RNA水平（μ=1.32E-6）显著低于急性感染组（μ=2.68E-5），暗示病毒直接感染可能并非LC的主因。

讨论部分提出三大创新机制假说：其一，持续存在的病毒抗原通过MAVS（线粒体抗病毒信号蛋白）通路激活免疫代谢；其二，SARS-CoV-2可能破坏造血干细胞（HSC）中经自然选择形成的优势克隆，迫使机体启用未优化的祖细胞系；其三，凋亡信号持续激活导致线粒体功能紊乱。特别值得注意的是，研究首次发现AC向CR转化过程中涉及PPM1D、BRCC3等6个克隆造血（CH）驱动基因的表达改变，而LC组仅出现CCL22等2个新型驱动基因变化，提示完全康复可能需要更全面的造血重建。

这项研究建立了外周免疫线粒体转录谱与LC的分子关联，为开发靶向免疫代谢的治疗策略提供了理论基石。未来通过单细胞测序和骨髓干细胞基因组学等研究，或将揭开"感染种子细胞"假说的神秘面纱。