KPC-2碳青霉烯酶适应性进化中隐秘表型变异的快速涌现及其临床意义

来自国际团队的研究人员通过定向进化技术，揭示了临床常见碳青霉烯酶KPC-2在头孢他啶（ceftazidime）压力下的适应性进化规律。研究发现40个突变位点形成18条进化路径，呈现显著的上位性效应（epistasis），最终分化为4个具有不同分子特性（如催化效率、稳定性）和宏观表型（如生长速率、β-内酰胺类抗生素交叉抗性）的耐药群组。该研究为理解耐药酶在宿主和环境间传播的长期演化规律提供了新视角。

　　

当细菌面临临床重要抗生素头孢他啶（ceftazidime）的压力时，普遍存在的碳青霉烯酶KPC-2会展现出令人惊异的进化能力。研究者采用定向进化（directed evolution）技术，捕捉到这个耐药酶快速产生40种不同氨基酸替换的壮观场景——其中不少突变正是临床分离株中常见的变异。这些突变并非随机组合，而是沿着18条泾渭分明的进化轨迹前进，最终汇聚成4个特征鲜明的耐药群组，展现出强烈的上位性（epistasis）相互作用。

令人玩味的是，虽然所有进化路线最终都赋予细菌相似的头孢他啶抗性，但不同群组在分子层面（如酶稳定性、催化效率）和宏观层面（细菌生长速率、对其他β-内酰胺类抗生素的交叉抗性）表现出显著差异。这种"殊途不同归"的现象暗示：在强选择压力下，隐秘而关键的表型差异会快速积累，如同为耐药酶的未来传播埋下了不可预知的伏笔。这些发现为理解耐药基因在宿主和环境间"流浪"时的命运提供了重要线索。