综述：TCA循环中异常的S-亚硝基化导致神经退行性疾病中线粒体功能障碍、能量受损和突触丢失

这篇综述系统阐述了S-亚硝基化（SNO）在TCA循环酶（如αKGDH复合体）和电子传递链（ETC）中的病理作用，揭示了NO介导的翻译后修饰（PTM）如何通过破坏线粒体代谢、动力学（Drp1）及线粒体自噬（PINK1/parkin）导致阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病（NDs）的突触损伤。作者提出靶向SNO-蛋白（如二甲琥珀酸绕过αKGDH阻断）的治疗策略，为开发神经保护药物提供了新方向。

　　

线粒体能量危机：S-亚硝基化如何摧毁神经元的“发电站”

引言：突触的能源危机
神经元突触传递是大脑认知功能的基石，但其高能耗特性使线粒体成为维持突触活性的关键。线粒体不仅产生ATP，还调控钙稳态、氧化还原信号和细胞死亡程序。然而，在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病中，线粒体功能障碍导致能量供应不足，成为突触丢失和认知衰退的核心驱动力。

硝化应激的“双重身份”
一氧化氮（NO）作为信号分子，通过S-亚硝基化（SNO）修饰半胱氨酸残基，广泛调控蛋白质功能。生理状态下，低浓度NO通过SNO修饰NMDA受体发挥神经保护作用；但在病理条件下，过量的硝化应激引发异常SNO，靶向TCA循环和ETC的关键酶，导致线粒体代谢“瘫痪”。

TCA循环的“交通阻塞”
α-酮戊二酸脱氢酶复合体（αKGDH）是TCA循环的限速酶，由E1（αKGDH）、E2（DLST）和E3（DLD）三个亚基组成。研究发现，AD和PD患者脑中αKGDH复合体的所有亚基均发生异常SNO修饰：

• E1亚基：Cys283等5个位点SNO可能干扰TPP结合，抑制αKG脱羧；
• E2亚基：SNO-CoA介导的脂酰基修饰阻碍琥珀酰转移；
• E3亚基：活性中心Cys484的SNO抑制NADH生成，女性AD患者中更显著。

代谢流分析显示，αKGDH步骤的阻断导致TCA循环“大塞车”，而二甲琥珀酸（DMS）可绕过该阻塞，部分恢复神经元能量和突触数量。

电子传递链的“短路”
SNO还靶向ETC复合体：

• 复合体I：ND3亚基Cys39的SNO锁定其“休眠状态”，抑制NADH氧化；
• 复合体IV：亚基II的Cys196/200 SNO直接抑制氧还原。
  这些修饰共同削弱质子梯度，使ATP合成“断电”。

线粒体动态的“失控”
硝化应激通过三重转亚硝基化级联（Uch-L1→Cdk5→Drp1）激活Drp1：Cys644的SNO促进二聚化，引发过度线粒体分裂。同时，PINK1（Cys568）和parkin的SNO抑制线粒体自噬，导致损伤线粒体“堆积”。

治疗策略：从机制到药物
针对SNO介导的线粒体损伤，研究者提出：

1. 代谢旁路：DMS等琥珀酸衍生物绕过αKGDH阻断；
2. 精准抑制：虚拟筛选发现SNO-DNMT3B抑制剂DBIC（IC₅₀≤100 nM），为靶向SNO-蛋白提供范例；
3. 双重调控药物：NitroSynapsin通过SNO-NMDA受体实现选择性神经保护。

结语：未解之谜与未来方向
尽管SNO在TCA循环和ETC中的作用已被揭示，但其对非代谢信号（如免疫调控）的影响仍需探索。此外，性别差异（如女性AD患者更高的SNO-DLD水平）提示个性化治疗的必要性。未来研究将聚焦于开发时空特异性SNO调节剂，为对抗神经退行性疾病提供新武器。