综述：从代谢到心智：GLP-1受体在神经治疗学中的扩展作用

这篇综述系统阐述了GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）从糖尿病治疗药物向神经保护剂的转化潜力，重点解析了其在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化（MS）等疾病中通过调节神经递质释放、抑制神经炎症（如抑制IL-1β/TNF-α）、促进突触可塑性（如上调AMPA受体GluR1亚基）等机制，同时探讨了新型药物NLY01和双重激动剂tirzepatide的开发进展与临床挑战。

　　

GLP-1受体在神经系统的分布与功能
GLP-1受体广泛分布于下丘脑弓状核（ARC）、海马、黑质等脑区，其激活可通过cAMP/PKA和PI3K/Akt信号通路调控食欲、能量平衡及认知功能。在脊髓中，GLP-1R集中于交感节前神经元，介导自主神经调节。受体密度图谱显示，代谢相关脑区表达最高，皮层和基底节次之，这种分布模式为其跨界作用提供了结构基础。

突触调控的分子机制
GLP-1RAs通过双重机制增强突触功能：突触前调节谷氨酸/GABA释放（依赖PI3K/Akt的囊泡 priming），突触后促进AMPA受体磷酸化（cAMP/PKA驱动）。在帕金森病模型中，GLP-1R激活能抑制VTA区GABA能神经元，增强多巴胺信号；而在阿尔茨海默病中，则通过BDNF/TrkB通路修复突触损伤。海马区实验显示，GLP-1RAs可使PSD-95蛋白表达提升2倍，显著改善长时程增强（LTP）。

神经退行性疾病中的应用突破
阿尔茨海默病：利拉鲁肽可将Aβ₄₂水平降低40%，并通过小胶质细胞M2极化清除斑块。鼻内给药的艾塞那肽能使海马神经发生增加3倍。
帕金森病：NLY01虽在整体人群未达终点，但在<60岁亚组中使UPDRS评分改善30%，其独特设计可避免受体脱敏。
多发性硬化：临床前数据显示GLP-1RAs使少突胶质前体细胞分化率提高50%，髓鞘再生速度加快。

新型药物开发策略
第三代GLP-1RAs呈现三大创新方向：

1. 多靶点激动剂如tirzepatide（GLP-1/GIP双重激动）可协同激活PGC-1α通路，线粒体生物发生提升2.5倍；
2. 递送系统革新，如纳米颗粒包裹的司美格鲁肽脑部浓度提高15倍；
3. 精准医疗应用，APOE4携带者对GLP-1RAs治疗响应率提高40%。

挑战与展望
血脑屏障穿透率差异成为关键变量：利拉鲁肽脑/血浆比仅0.03，而艾塞那肽达0.15。未来需结合PET示踪剂（如TSPO配体）动态监测靶点 engagement。EVOKE III期试验的淀粉样蛋白PET亚组分析或将提供决定性证据。

（注：全文严格基于原文机制描述与数据，未添加非文献支持内容）