父母孕前暴露于α-氯氰菊酯通过胚胎大脑转录组改变影响后代自闭症谱系障碍和应激易感性

本研究针对拟除虫菊酯类杀虫剂广泛暴露背景下父母孕前暴露对子代神经发育的影响机制这一科学问题，通过建立C57BL/6J小鼠模型，采用0.3/10 mg/kg剂量α-氯氰菊酯进行孕前4周暴露，运用RNA-seq技术分析胚胎期16天前脑转录组变化。研究发现父母暴露导致子代大脑翻译相关基因（如自闭症相关基因EIF4E）上调、神经元突触过程（BDNF信号）抑制，并富集到自闭症谱系障碍（ASD）和应激易感相关基因。该研究首次系统揭示了父母孕前拟除虫菊酯暴露通过跨代表观遗传机制影响神经发育的分子特征，为环境因素致ASD风险提供了新证据。

　　

在现代农业生产和家庭害虫防治中，拟除虫菊酯类杀虫剂因其高效低毒的特性被广泛应用。然而随着检测技术的进步，北美地区70%以上人群尿样中检出其代谢产物，这种普遍存在的环境暴露正引发新的健康担忧。尤其令人关注的是，孕期暴露与儿童自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）和认知障碍的关联已被多项流行病学研究证实。但科学界对更早期的父母孕前暴露如何影响子代神经发育仍知之甚少，这一知识空白可能严重低估了环境毒素的跨代影响。

为解答这一科学问题，美国爱荷华大学卡佛医学院精神病学系（Carver College of Medicine, The University of Iowa）的研究团队设计了一项创新性动物实验。研究人员选择临床相关剂量（0.3 mg/kg和10 mg/kg）的α-氯氰菊酯，在C57BL/6J小鼠受孕前4周进行暴露干预，通过转录组测序（RNA-seq）技术系统分析胚胎期第16天前脑的基因表达变化。这项发表在《NeuroToxicology》的重要研究，首次揭示了父母孕前拟除虫菊酯暴露通过特定分子通路影响子代神经发育的机制。

研究采用的核心技术包括：建立父母不同暴露组合（父系/母系/双亲）的动物模型；胚胎期前脑组织全转录组测序；差异表达基因（DEGs）功能富集分析；加权基因共表达网络分析（WGCNA）；以及基于已知疾病基因数据库的ASD相关基因集分析。实验设计严格控制了暴露剂量、时间窗口和样本采集时点，确保数据可靠性。

研究结果呈现出三个关键发现：

1. 暴露模式效应：双亲共同暴露导致子代差异表达基因数量最多（430个），显著多于单独母系（242个）或父系（91个）暴露，显示父母暴露具有协同效应。
2. 性别特异性机制：母系暴露主要激活翻译相关通路（如EIF4E调控），而父系暴露独特影响细胞周期和DNA损伤应答，这种性别差异提示配子表观遗传修饰可能通过不同机制影响胚胎发育。
3. 疾病关联特征：所有暴露组子代均出现线粒体功能基因上调和神经元突触相关基因（如BDNF）下调，且这些差异基因显著富集于ASD和应激反应相关基因集。

在讨论部分，作者强调该研究首次建立父母孕前拟除虫菊酯暴露与子代ASD风险的分子联系。特别值得注意的是，低剂量（0.3 mg/kg）暴露即能诱发显著转录组改变，这一剂量相当于人类日常暴露水平，具有重要公共卫生意义。研究还提出EIF4E（真核翻译起始因子4E）和BDNF（脑源性神经营养因子）作为潜在生物标志物，为未来环境暴露风险评估提供新靶点。

这项研究突破了传统产前暴露研究的时空局限，将神经发育毒性评估窗口前移至孕前阶段。其发现不仅解释了流行病学观察到的ASD环境风险因素，更为理解环境-表观遗传-神经发育的复杂互作提供了实验依据。未来研究可在此基础上深入探索配子表观遗传标记的跨代传递机制，以及这些转录组改变与后代行为表型的因果关系，为制定更全面的生殖健康保护策略提供科学支撑。