蒿甲醚-本芴醇毛发浓度检测：一种追溯疟疾治疗期间药物暴露的新方法

为解决疟疾复燃病例中难以追溯药物暴露的问题，阿姆斯特丹大学医学中心团队首次探索通过毛发分析检测蒿甲醚-本芴醇(AL)及其代谢物。研究证实本芴醇及其代谢产物可在治疗后4周通过LC-MS/MS在毛发中检出，为区分治疗失败源于药物暴露不足还是寄生虫耐药性提供了新工具。

　　

疟疾治疗领域长期面临一个棘手难题：尽管蒿甲醚-本芴醇(artemether-lumefantrine, AL)对无并发症恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)感染的治愈率超过95%，但仍有2-14%的病例会在治疗后数周出现复燃。这种治疗失败可能源于两个关键因素——患者体内药物暴露不足，或寄生虫对AL的敏感性降低。然而当复燃发生时，传统血药浓度检测已无法追溯治疗期间的药物暴露情况，因为本芴醇(lumefantrine)在血液中仅能维持可检测浓度约1周。

阿姆斯特丹大学医学中心(Amsterdam UMC, Netherlands)的Jenny L. Schnyder团队在《New Ideas in Psychology》发表了一项开创性研究，首次探索将毛发分析作为AL治疗监测的"时间胶囊"。研究人员招募了6名完成AL疗程的恶性疟患者，在治疗28天后采集其后枕部毛发，采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)检测AL及其代谢产物。这项研究的关键创新点在于利用毛发记录药物暴露的"记忆"特性——药物从毛囊毛细血管进入毛发基质后，可稳定存在数月，这为解决复燃病例的追溯性诊断提供了可能。

研究采用的核心技术包括：1)标准化毛发采样（后枕部铅笔粗细发束）；2)LC-MS/MS检测（涵盖AL及其代谢物二氢青蒿素dihydroartemisinin和脱丁基-本芴醇desbutyl-lumefantrine）；3)参照国际毛发测试协会(Society of Hair Testing)的样本处理规范。所有参与者均为非洲旅行归来的非免疫个体，治疗过程严格遵循WHO的6剂AL方案（首剂观察服用）。

【结果】
背景：研究证实复燃病例中本芴醇血浆浓度<200ng/mL与治疗失败显著相关，但常规血药监测在复燃发生时已无法实施。

方法：通过优化毛发样本前处理方法，建立可检测pg/mg级别药物的分析流程，重点关注药物在毛发中的时空分布特征。

结果：在所有6例AL治疗者毛发中均检出本芴醇（范围11-447ng/g）和脱丁基-本芴醇，但蒿甲醚和二氢青蒿素均未检出。值得注意的是，Case 3显示最高本芴醇浓度（447ng/g），而接受静脉青蒿琥酯预处理的Case 2和5浓度最低。

结论：本芴醇因其4-6天的长半衰期可稳定掺入毛发，而半衰期仅2小时的蒿甲醚类物质则难以检出。这一发现为建立"毛发-血浆浓度"相关性模型奠定了基础。

讨论部分强调了三个关键突破：首先，毛发检测窗口期（治疗后4周）完美覆盖复燃发生的时间窗（2-8周）。其次，本芴醇毛发浓度差异可能反映个体间生物利用度变异，这为解释治疗失败机制提供了新维度。最后，该方法可区分复燃源于服药依从性差（如未随餐服用）或寄生虫耐药——前者表现为毛发药物浓度低下，后者则显示足够暴露但治疗失败。

这项研究开辟了疟疾治疗监测的新范式。未来通过建立本芴醇毛发浓度与Day 7血浆阈值(200ng/mL)的换算模型，临床医生仅需在复燃时采集一束毛发，即可追溯判断治疗失败原因。对于疟疾流行区，该方法比常规血药监测更易实施；对旅行医学而言，则为评估进口病例治疗质量提供了新工具。研究团队建议下一步在更大队列中验证毛发浓度与治疗结局的关联，并探索毛发分段分析能否反映AL服药时间曲线。