综述：重新审视瓦氏效应的生物学作用：癌症代谢的演变观点

这篇综述深入探讨了癌症代谢重编程的核心机制——瓦氏效应（Warburg effect），系统阐述了其通过增强糖酵解（glycolysis）、乳酸（lactate）分泌和NAD+再生支持肿瘤生长、免疫逃逸及治疗抵抗的分子机制，并展望了靶向糖酵解通路（如GLUT/HK2/PKM2）的联合治疗策略。

　　

糖酵解通路：从能量代谢到癌症标志

糖酵解（glycolysis）是细胞将葡萄糖分解为丙酮酸的核心代谢途径，包含10步酶促反应，分为耗能（ATP投资）和产能（ATP生成）两阶段。在癌症中，这一保守通路被颠覆性重构——即便氧气充足，肿瘤细胞仍将80%的葡萄糖转化为乳酸，而非进入三羧酸循环（TCA cycle），此现象即瓦氏效应（Warburg effect）。

癌症中的糖酵解：瓦氏效应

肿瘤细胞的代谢重构表现为三大特征：GLUT1/3介导的葡萄糖摄取激增、HK2/PFK1/PKM2等限速酶过表达，以及LDH-A驱动的乳酸发酵。这种“代谢成瘾”受控于三重调控网络：

• 致癌信号：Ras通过MAPK/PI3K通路稳定HIF-1α，上调GLUT1和HK2；c-Myc直接激活LDH-A转录
• 抑癌基因失活：突变型p53（mutp53）通过RhoA/ROCK促进GLUT1膜定位
• 缺氧模拟：HIF-1α即使常氧下仍可被PI3K/AKT/mTOR激活，抑制PDH并阻断丙酮酸进入线粒体

瓦氏效应的生物学意义

线粒体悖论：早期认为瓦氏效应源于线粒体缺陷，实则肿瘤线粒体功能完整，糖酵解增强是主动选择——

1. 生物合成原料库：10%葡萄糖碳流转向磷酸戊糖途径（PPP）和丝氨酸合成，提供核苷酸/脂质前体
2. NAD⁺再生引擎：乳酸脱氢酶（LDH）将丙酮酸还原为乳酸时再生NAD⁺，维持高速糖酵解
3. 肿瘤微环境（TME）操纵者：分泌的乳酸通过GPR81受体激活促血管生成因子（VEGF），并诱导M2型巨噬细胞极化形成免疫抑制生态

代谢共生新解：最新提出的“反向瓦氏效应”揭示癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过糖酵解为肿瘤细胞提供乳酸燃料，形成“代谢接力”联盟。

靶向糖酵通的治疗曙光

临床前研究聚焦关键节点抑制剂：

• 葡萄糖饥饿：WZB117阻断GLUT1使肿瘤细胞“断粮”
• 能量工厂爆破：3-溴丙酮酸（3-BrPA）抑制GAPDH导致ATP崩溃
• 乳酸陷阱：FX11抑制LDH-A诱发细胞内酸中毒
  联合免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）可逆转T细胞耗竭，目前3-BrPA已进入I期临床试验。

未解之谜与未来方向

乳酸组蛋白乳酰化（histone lactylation）如何表观调控基因？为何某些肿瘤仍依赖氧化磷酸化（OXPHOS）？回答这些问题将推动“代谢精准治疗”时代的到来。