综述：P2Y受体下游通路、TLR串扰及其在感染和自身免疫中的治疗意义

这篇综述系统阐述了P2Y受体（G蛋白偶联受体）在免疫调控中的双重作用，重点解析了其与Toll样受体（TLR）和Nod样受体家族pyrin域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体的交叉对话机制，并探讨了靶向P2Y1,2,4,6,11-14受体在感染性疾病（如HIV、SARS-CoV-2）和自身免疫疾病（SLE、IBD、哮喘）中的治疗潜力。

　　

P2Y受体概述
作为嘌呤能系统的重要组成，P2Y受体属于δ类视紫红质样G蛋白偶联受体（GPCRs），包含8个经典亚型（P2Y_{1,2,4,6,11-14}）。这些受体通过G_q、G_i/o等G蛋白亚型传导信号，对ATP、UTP、UDP等细胞外核苷酸产生特异性响应。值得注意的是，不同亚型呈现独特的配体偏好性：P2Y₁主要响应ADP，P2Y_2/4偏好UTP，而P2Y₁₄则特异性识别UDP-葡萄糖。

下游信号网络
P2Y受体激活触发复杂的信号级联反应。以P2Y₁为例，在鼠源骨髓巨噬细胞（BMDMs）中通过Ca²⁺/ERK5/Pyk2通路促进NLRP3炎症小体活化，而在人乳腺癌细胞中则通过Src/VEGFR2轴增强血管生成。P2Y₂通过SH3结构域招募Src，进而激活B-Raf/ERK1/2和PI3K/Akt通路，在人角膜上皮细胞中表现出抗炎效应。这种细胞类型依赖的功能多样性凸显了P2Y信号通路的可塑性。

免疫调控中的TLR串扰
P2Y受体与TLR的交叉调控构成免疫平衡的核心机制。在单核细胞中，UDP/P2Y₆轴通过IL-8促进中性粒细胞招募，而ATP/P2Y₁₁则抑制TLR4诱导的TNF产生。值得注意的是，TLR2/4激活会触发ADP/UDP释放，形成正向反馈环。浆细胞样树突细胞（pDCs）中，P2Y_6/14显著抑制TLR9介导的IFN-α产生，这种调控具有核苷酸特异性（UDP>UTP>ATP）。

炎症小体调控
在啮齿类模型中，ADP激活的P2Y_1/12/13通过不同机制促进NLRP3炎症小体组装，而人类巨噬细胞却未观察到类似现象，显示显著的物种差异。相反，UDP-葡萄糖/P2Y₁₄在人和鼠类模型中均促进痛风性关节炎的炎症小体活化。特别值得注意的是，ATP/P2Y₁₁在人M2巨噬细胞中下调NLRP3、CASP1等炎症小体组分的mRNA表达。

疾病治疗潜力
在病毒感染方面，P2Y₁₃敲除增强VSV易感性，而HIV则劫持P2Y₂促进病毒进入。临床已批准的P2Y₁₂抑制剂（氯吡格雷）在SLE模型中有望调节血小板IFN-I产生。P2Y₁₄拮抗剂PPTN在溃疡性结肠炎（UC）模型中显示治疗潜力，而P2Y_2/4激动剂地夸磷索已在日韩获批治疗干眼症。

药理学挑战
受体二聚化（如P2Y₁-A₁异源二聚体）和偏向性信号（如P2Y₁₁通过cAMP/EPAC1抑制ERK1/2）增加了靶向治疗的复杂性。纳米载体递送siRNA或抗体-药物偶联物（ADCs）可能解决组织选择性难题，而变构调节剂（如P2Y₁拮抗剂BPTU）为精细调控提供新思路。