突破屏障：基于叶酸整合pH响应型杂化纳米载体实现白藜芦醇在肺癌中的靶向递送

本研究针对肺癌治疗中药物靶向性差和生物利用度低的问题，开发了叶酸修饰的pH响应型脂质-聚合物杂化纳米载体(FOL-RSV-LPHNCs)。通过Box-Behnken设计优化配方，该载体展现出优异的载药量(93.72% EE)和pH响应特性(肿瘤微环境释放率达96.53%)。体内外实验证实其能选择性杀伤A549肺癌细胞(IC50 453.28μg/mL)，同时降低正常细胞毒性，并通过叶酸受体介导的内吞作用实现8.66倍的肿瘤抑制效果。该研究为肺癌靶向治疗提供了新型纳米平台。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其治疗面临巨大挑战。传统化疗药物存在靶向性差、毒副作用大等问题，而天然活性成分白藜芦醇(Resveratrol, RSV)虽具有多重抗癌机制，却受限于水溶性差、生物利用度低等缺陷。如何突破这些生物学屏障，实现药物在肿瘤部位的特异性蓄积，成为当前纳米药物递送领域的研究热点。

Dibrugarh大学药物科学系的研究人员创新性地设计了一种叶酸整合的pH响应型杂化纳米载体系统。该研究通过将白藜芦醇封装于聚己内酯(PCL)疏水核心，外层修饰芒果脂质和新型叶酸-NH-脂质缀合物(Folate-NH-Lipid Conjugate)，构建了具有主动靶向和微环境响应特性的纳米递送系统。研究结果发表在《Future Journal of Pharmaceutical Sciences》，证实该系统可显著提高药物在肺癌部位的蓄积效率，并降低系统毒性。

关键技术方法包括：1)采用Box-Behnken实验设计优化纳米载体配方；2)通过酰胺键合成pH敏感的叶酸-NH-脂质缀合物；3)单步超声法制备杂化纳米颗粒；4)建立A549肺癌异种移植小鼠模型评估体内抗肿瘤效果；5)结合分子对接和分子动力学模拟验证靶向机制。

研究结果部分显示：

1. 纳米载体表征：优化后的FOL-RSV-LPHNCs粒径为247.86±0.30 nm，zeta电位-33.6 mV，在pH 5.8条件下5天内释放96.53%药物，显著高于生理pH条件(23.21%)。透射电镜证实其具有单分散球形结构。

2. 体外抗肿瘤效果：FOL-RSV-LPHNCs对A549细胞的抑制率(77.48%)显著高于游离RSV(54.43%)，且对正常Wi-38细胞的毒性仅为14.75%，展现良好选择性。

3. 药代动力学特性：纳米载体使RSV的AUC_0-∞提高3.79倍，半衰期(t_1/2)延长至14.67小时，平均滞留时间(MRT)达20.26小时。

4. 体内抗肿瘤效果：在A549异种移植模型中，FOL-RSV-LPHNCs治疗组肿瘤体积(89.05 mm³)较游离RSV组(237.65 mm³)显著减小，且能下调促炎因子TNF-α水平(55.02 pg/mL)。

5. 靶向机制验证：分子对接显示叶酸缀合物与叶酸受体-α(4LRH)结合能为-11.4 kcal/mol，40 ns分子动力学模拟证实复合物结构稳定。共聚焦显微镜观察到纳米载体在癌变肺组织中的特异性蓄积。

讨论部分强调，该研究通过创新性地设计pH敏感型叶酸缀合物，解决了传统纳米载体在生理环境中不稳定、靶向效率低等关键问题。纳米载体独特的"隐形"特性使其能逃避免疫清除，而叶酸受体介导的内吞作用则确保了药物在肿瘤细胞内的精准释放。研究不仅提供了肺癌靶向治疗的新策略，其模块化设计思路也可拓展至其他难溶性抗癌药物的递送系统开发。

这项工作的科学价值体现在三方面：首先，首次将芒果脂质与叶酸缀合技术结合，开发了成本效益高的新型纳米平台；其次，通过多尺度研究方法(从分子模拟到动物实验)系统验证了递送机制；最后，建立的pH响应型药物控释模式为肿瘤微环境响应型制剂设计提供了重要参考。这些发现为推进肺癌精准治疗提供了切实可行的解决方案。