高三尖杉酯碱(HHT)与quizartinib协同靶向FLT3-ITD急性髓系白血病的合成致死机制研究

【编辑推荐】针对FLT3-ITD突变急性髓系白血病(AML)预后差、靶向治疗易耐药的临床难题，沈阳药科大学团队通过机制研究发现：高三尖杉酯碱(HHT)通过抑制Mcl-1和激活Bax选择性诱导FLT3-ITD AML细胞凋亡，与FLT3抑制剂quizartinib联用可产生合成致死效应，在移植瘤模型中显著延长生存期且无毒性。该研究为优化AML精准联合治疗方案提供了新策略。

　　

急性髓系白血病(AML)作为血液系统恶性疾病，尽管传统化疗能使超过50%患者获得完全缓解，但携带FLT3-ITD突变的患者预后极差，5年生存率不足20%。FLT3-ITD作为酪氨酸激酶突变体，通过STAT5信号上调抗凋亡蛋白Mcl-1表达，同时通过Akt通路抑制促凋亡蛋白Bim，形成双重凋亡抵抗机制。虽然FLT3抑制剂midostaurin、quizartinib等已被批准临床应用，但单药治疗易产生耐药且仅能延长数月生存期。天然植物碱高三尖杉酯碱(Homoharringtonine, HHT)在中国被用于AML联合化疗，其单药对部分难治性AML有效，但敏感亚型不明，且与靶向药物联用的机制缺乏系统研究。

沈阳药科大学辽宁省血液肿瘤靶向药物重点实验室的Ying Li、Jingyi Zhang等研究人员在《Phytomedicine》发表的研究，首次揭示FLT3-ITD AML对HHT的高度敏感性源于Mcl-1/Bax凋亡通路调控，并通过多组抑制剂筛选发现HHT与quizartinib联用具有最优协同效应。研究采用FLT3-ITD突变细胞系MOLM13与野生型THP-1的对比模型，通过siRNA基因沉默、Western blotting蛋白检测等技术，结合移植瘤体内实验验证，系统评估了HHT与venetoclax及4种FLT3抑制剂的组合效应。

FLT3-ITD MOLM13细胞对HHT诱导的凋亡更敏感
实验显示40 nM HHT处理12小时即可诱导36.3%的MOLM13细胞凋亡，而FLT3野生型THP-1细胞需要600 nM处理24小时才达到18.9%凋亡率。机制研究发现HHT通过抑制蛋白翻译快速降低Mcl-1水平，同时激活构象改变的Bax（6A7表位暴露），双途径触发线粒体凋亡。

组合药物筛选揭示合成致死效应
在FLT3-ITD细胞中，HHT与Bcl-2抑制剂venetoclax联用虽能通过释放Bim产生广谱协同凋亡，但移植瘤实验显示毒性增强。而HHT与FLT3抑制剂组合中，quizartinib表现出最强选择性：该组合通过同时抑制FLT3-ITD/STAT5/Mcl-1信号轴和直接激活Bax，使凋亡率提升3倍，且移植瘤小鼠生存期显著延长而无毒性。

临床转化意义
该研究不仅明确了FLT3-ITD作为HHT疗效预测标志物的价值，更通过机制驱动的组合策略，将quizartinib的靶向作用与HHT的凋亡调控优势相结合。这种"双通路打击"方案克服了单药治疗易耐药的局限，为FLT3-ITD AML患者提供了更具选择性的治疗选择。目前HHT与quizartinib均为临床可用药物，其转化应用前景值得期待。

研究创新性地从合成致死角度出发，将传统中药活性成分与现代靶向治疗有机结合。未来需进一步探索该组合在原发性FLT3-ITD AML样本中的响应率，以及与其他表观遗传药物的联用潜力，为AML精准治疗开辟新途径。