埃及首例由GAN基因新变异导致的巨大轴索神经病病例报告：临床异质性与基因型-表型关联研究

本研究首次报道了埃及人群中由GAN基因新变异c.918G>A(p.Trp306Ter)导致的巨大轴索神经病(GAN)，通过全外显子测序(WES)和神经影像学分析，揭示了三名同基因型同胞患者显著的临床异质性（从6岁起病的缓慢进展型到早发严重中枢神经系统受累型），为理解该罕见神经退行性疾病的发病机制和表型多样性提供了新证据。

　　

在神经遗传学领域，巨大轴索神经病(Giant axonal neuropathy, GAN)一直被视为"分子生物学家的谜题"。这种罕见的常染色体隐性遗传病以神经丝蛋白异常堆积为特征，患者通常表现为进行性周围神经病变和标志性的卷发，但临床表现却存在令人费解的差异——有些患者儿童期即需轮椅代步，而另一些人却能存活至成年。这种表型异质性背后的机制，成为困扰研究人员的核心问题。

苏伊士大学医学院儿科神经病学单元的研究团队在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》发表的这项研究中，首次将目光投向埃及人群。他们通过全外显子测序(WES)技术，在一个近亲婚配的阿拉伯家庭中发现三名携带相同GAN基因新变异的同胞患者，却展现出从轻度到重度的连续临床谱系。这项研究不仅填补了非洲人群GAN研究的空白，更通过精密的临床-影像-遗传学关联分析，为理解基因型与表型的不一致性提供了鲜活案例。

研究采用三项关键技术：1）全外显子测序(WES)鉴定致病突变；2）神经传导速度(NCV)评估周围神经损伤程度；3）多模态脑磁共振成像(MRI)量化中枢神经系统受累情况。研究对象为埃及南部一个核心家系中的三名患者及其健康亲属。

Case Presentation

研究团队观察到三个关键表型梯度：

1. Case 1（14岁女性）：6岁起病的缓慢进展型，主要表现为下肢无力（GMFCS 4级）和轻度脑白质病变，无显著认知障碍。其MRI显示仅中度脑室周围白质高信号（如图2所示）
   

   

2. Case 2（已故男性）：早发严重型，5岁即出现全面发育迟滞、癫痫发作和快速进展的脑萎缩。其MRI显示广泛白质病变伴脑室扩大（如图3所示），11岁时死于肺炎。
   

   

3. Case 3（9岁男性）：中间表型，7岁时出现混合型轴索-脱髓鞘神经病变，脑白质病变范围介于两者之间（如图4所示）。
   

   

Discussion

分子分析揭示所有患者均携带GAN基因kelch重复域1的新无义变异c.918G>A，该变异通过截短蛋白(p.Trp306Ter)破坏泛素-蛋白酶体系统功能。值得注意的是：

• 脑损伤程度与临床严重度直接相关：Case 2的脑萎缩体积比Case 1大37%
• 毛发异常呈现梯度变化：从典型"钢丝样卷发"到轻度卷曲
• 首次报道埃及人群GAN的独特面部特征（如连眉、厚睫毛）

这项研究的突破性发现在于：即使在同一家族相同环境背景下，单个变异仍可导致连续表型谱。研究人员推测表观遗传修饰或未知修饰基因可能参与调控疾病进程。该发现为GAN的精准诊疗提供了重要依据——临床评估需结合脑MRI定量分析，而基因治疗策略可能需要针对kelch重复域设计特异性载体。

作为首份来自埃及的GAN报告，该研究不仅扩展了GAN基因突变谱（在HGMD注册的第89个变异），更通过生动的家系研究证明：在神经退行性疾病中，基因型-表型关联远比想象复杂。这为未来开展个体化治疗和自然史研究奠定了理论基础。