局部放疗与男性衰老标志——Y染色体嵌合缺失的关联研究及其在癌症治疗中的临床意义

本研究针对癌症治疗与Y染色体嵌合缺失(mLOY)的关联展开深入探索。日本顺天堂大学团队通过348例前列腺癌患者队列和BioBank Japan超过3万例多癌种数据，首次揭示局部放疗与mLOY的显著相关性(OR=1.48，P=0.01)，提示放疗可能加剧基因组不稳定性。该发现为癌症治疗方案的个性化选择提供了重要分子依据，发表于《npj Aging》具有重要临床转化价值。

　　

在男性衰老过程中，造血细胞Y染色体的嵌合缺失(mosaic loss of chromosome Y, mLOY)现象日益受到关注。这种特殊的染色体异常不仅是年龄相关的生物学标志，更与多种疾病风险密切相关——从心血管疾病到实体肿瘤，mLOY患者往往表现出更差的临床预后。然而，一个关键科学问题始终悬而未决：在癌症治疗过程中，不同治疗手段是否会加速这一基因组不稳定事件的发生？这个问题对于指导临床治疗决策具有重大意义，特别是在需要权衡放疗获益与长期健康风险的场景下。

日本顺天堂大学医学院泌尿外科与遗传疾病数据科学联合团队为此开展了系统性研究。研究人员首先聚焦348例前列腺癌患者，发现接受局部放疗的患者mLOY发生率显著升高(OR=2.55)，而手术和内分泌治疗则无此效应。为验证这一发现，团队进一步分析了BioBank Japan项目中超过3万例前列腺癌、肺癌、结直肠癌和胃癌患者数据。多癌种Meta分析显示，放疗与mLOY的关联具有跨癌种一致性(OR=1.48)，且这种关联在放疗后一年内最为显著。这些重要发现发表于《npj Aging》，为癌症治疗方案的优化提供了全新分子视角。

研究采用三大关键技术方法：基于微阵列荧光强度分析的mLOY检测技术（分别使用唾液样本和外周血样本）；多中心医院注册队列的整合分析方法（包含BioBank Japan两个独立世代队列）；以及针对不同放疗模式（调强放疗IMRT与近距离放疗）的剂量效应评估。

Juntendo前列腺癌患者中mLOY的流行率与临床特征
通过对348例患者的分析发现，8%患者存在mLOY（定义为mLRR-Y≤-0.15），且mLOY发生率与年龄呈显著负相关。值得注意的是，基线临床特征如iPSA、Gleason评分和T分期在mLOY与非mLOY组间无统计学差异。

治疗方式与mLOY的关联

局部放疗组mLOY发生率高达13.7%，显著高于未放疗组的4%（P=0.04）。特别值得注意的是，调强放疗(IMRT)与mLOY的关联更强（OR=3.05），且存在剂量效应关系——每增加1Gy剂量，mLOY风险升高1.4%。

BioBank Japan队列的验证分析

在包含四大癌种的验证队列中，前列腺癌和肺癌患者的放疗相关mLOY发生率尤为突出（分别达34.8%和35%）。固定效应模型Meta分析显示，放疗与mLOY的关联具有跨癌种一致性（I²=0%）。

时间分层分析
放疗后<1年组的mLOY风险最高（OR=1.66），而≥1年组关联减弱，提示放疗对造血干细胞的影响可能存在时间依赖性。

这项研究首次系统揭示了局部放疗与mLOY的因果关系，其科学价值体现在三个方面：首先，从机制层面解释了放疗可能通过影响造血干细胞(HSPCs)的基因组稳定性，激活ATM/ATR等DNA损伤应答通路，从而导致Y染色体丢失；其次，临床层面提示mLOY可作为放疗长期毒性的潜在监测指标；最后，为开发针对TGF-β1等信号通路的防护策略提供了理论依据（基于小鼠模型已证实TGF-β1中和抗体可缓解mLOY相关心脏功能障碍）。这些发现将推动肿瘤放疗从"疾病治疗"到"健康保护"的范式转变，为精准医学时代的治疗决策提供重要参考。