综述：长新冠和肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征的症状原因及症状持续机制

这篇由哈佛医学院Anthony L. Komaroff和MD安德森癌症中心Robert Dantzer合作的综述，系统阐述了长新冠(LC)和肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)的共性病理机制。文章创新性提出神经炎症激活的"症状生成通路"假说，揭示自身抗体、内皮功能障碍、线粒体损伤等生物标志物与"病态行为"神经环路的关联，为开发靶向治疗提供了新思路。特别强调了病毒持续感染、微生物群失调和生理恶性循环在疾病慢性化中的作用。

　　

长新冠和肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征的病理机制研究进展

引言
全球约6-40亿人受长新冠(LC)和肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)影响，这两种疾病表现出惊人的临床相似性。最新研究揭示了共同的生物学异常，包括针对神经靶点的自身抗体、内皮功能障碍、获得性线粒体功能障碍以及促炎性肠道微生物群。这些异常不仅直接导致症状，还可能通过激活古老的进化保守反应——"病态行为"和"蛰伏反应"产生临床表现。

疾病概述
LC在急性COVID-19后发生率比流感高4-5倍，风险因素包括高龄、社会经济地位低、女性和急性感染严重程度。ME/CFS常始于急性感染样疾病，美国约310万人患病，年经济损失达360-510亿美元。值得注意的是，13%-45%的LC患者符合ME/CFS诊断标准。

症状产生的直接机制
遗传易感性在疾病发生中起关键作用。全基因组关联研究(GWAS)发现HLA-DQA1-HLA-DQB1、ABO和BPTF-KPAN2-C17orf58等位点与两种疾病相关。多种病理改变可直接引发症状：

• 自主神经功能障碍导致脑血流减少，特别是在直立应激时
• 内皮功能障碍引发血管痉挛和凝血异常
• 自身抗体攻击中枢和自主神经系统靶点
• 色氨酸-血清素-犬尿氨酸通路异常
• 持续病毒感染和病毒抗原残留

神经炎症与病态行为
神经炎症通过体液和神经通路触发"病态行为"——一种进化保守的能量保存反应。在体液通路中，细胞因子通过血脑屏障漏洞或主动运输进入大脑；神经通路则通过迷走神经传入纤维传递信号。新发现的神经环路解释了症状的刻板性：

代谢改变与蛰伏反应
患者表现出类似蛰伏的代谢状态：

• 系统性低代谢（血液中多数代谢物水平降低）
• 脑部特定区域低代谢
• ATP生成能力下降
  mTOR和AMPK通路构成"代谢状态开关"，调控防御和休眠状态间的转换。线粒体损伤导致有氧糖酵解增加，产生"瓦伯格效应"。

症状慢性化机制
多种因素导致症状持续：

1. 病毒持续感染：SARS-CoV-2可在肠道、脑膜等部位持续存在
2. 组织损伤修复：持续的神经轴索损伤标志物（如神经丝轻链）升高
3. 疱疹病毒再激活：EBV、HHV-6等再激活与症状严重度相关
4. 肠道菌群失调：促炎微生物群突破肠血屏障
5. 自身免疫反应：多种神经自身抗体被发现
6. 病理恶性循环：
   
   

治疗展望
靶向神经炎症可能成为新治疗策略。传统抗炎药物效果有限，需要开发针对特定神经环路的新型疗法。免疫吸附、抗病毒治疗和微生物群调节等个性化方案值得探索。随着对病理机制认识的深入，针对这类慢性疾病的精准治疗时代即将到来。