BRD9抑制克服胶质母细胞瘤溶瘤病毒治疗耐药性的机制研究

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)对溶瘤病毒疗法(oHSV1)耐药的关键机制展开探索。通过全基因组CRISPR筛选，研究人员发现非经典BAF复合物(ncBAF)特异性亚基BRD9通过调控NF-κB通路介导抗病毒基因表达，从而影响溶瘤病毒疗效。采用基因敲除和小分子抑制剂(IBRD9)干预证实，靶向BRD9可显著增强病毒复制并促进免疫原性细胞死亡(ICD)，在多种GBM模型中提高治疗效果。该研究为克服溶瘤病毒耐药提供了新靶点，同时提示BRD9可作为疗效预测标志物。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的脑肿瘤，传统治疗手段效果有限。溶瘤病毒疗法作为新兴策略，虽在临床试验中展现潜力，但多数患者仍面临耐药难题。这种耐药性如同横亘在治疗道路上的一道无形屏障，严重制约了该疗法的临床应用。为破解这一困局，浙江大学等机构的研究人员通过创新性研究揭示了肿瘤细胞抵抗溶瘤病毒的关键机制，相关成果发表在《Cell Reports Medicine》上。

研究团队首先构建了携带神经元特异性miR124T的改良型溶瘤疱疹病毒(oHSV1)，证实其对GBM细胞的特异性杀伤作用。通过全基因组CRISPR筛选这一"基因剪刀"技术，在数千个候选基因中精准锁定BRD9——非经典染色质重塑复合物(ncBAF)的特异性组分。进一步研究发现，BRD9通过与转录因子RELA协同作用，激活BST2、ISG20等抗病毒基因的表达，形成抵御病毒入侵的"分子防火墙"。

关键技术包括：全基因组CRISPR-Cas9筛选鉴定关键耐药基因；建立人源GBM类器官和肿瘤切片模型评估病毒复制；单细胞RNA测序解析肿瘤微环境变化；染色质免疫共沉淀(ChIP-seq)揭示BRD9-RELA调控网络；利用患者来源样本验证临床相关性。

主要研究结果如下：

BRD9缺失增强oHSV1诱导的ICD和病毒复制
基因敲除实验显示，BRD9缺陷的GBM细胞病毒载量提升2-3倍，免疫原性死亡标志物钙网蛋白(CRT)暴露、ATP和HMGB1释放显著增加。

动物模型验证治疗增效作用
在免疫健全小鼠模型中，Brd9敲除使oHSV1治疗组生存期显著延长，肿瘤内CD8⁺ T细胞和cDC1s（1型常规树突细胞）浸润增加，尤其是具有干细胞特性的TCF7⁺ T细胞亚群。

分子机制解析
BRD9与RELA直接相互作用，共同结合于抗病毒基因启动子区。抑制剂SC75741阻断RELA可重现BRD9缺失的表型，证实该通路的关键作用。

临床转化价值
分析临床试验数据发现，BRD9低表达患者对oHSV1治疗反应更佳。小分子抑制剂IBRD9与免疫检查点阻断(ICB)联用，在动物模型中实现近乎完全的肿瘤清除，且幸存小鼠对肿瘤再攻击具有持久免疫力。

这项研究不仅揭示了染色质重塑与抗病毒防御的交叉调控机制，更提供了可立即转化的临床策略。BRD9抑制剂与溶瘤病毒的联用方案，有望突破当前GBM治疗的瓶颈。特别值得注意的是，该发现可能具有广谱意义——在肝癌、胰腺癌等临床试验中，同样观察到BRD9表达与病毒疗效的负相关性，为多种实体瘤的联合治疗开辟了新途径。研究建立的类器官和肿瘤切片平台，也为个性化治疗评估提供了可靠工具。