默克尔细胞癌的细胞起源之谜：从多瘤病毒驱动到上皮源性理论的突破性进展

研究人员针对默克尔细胞癌(MCC)这一致死性皮肤神经内分泌肿瘤的细胞起源争议展开研究，通过整合病毒学、表观遗传学和谱系追踪技术，提出MCC可能起源于上皮前体细胞的新理论。研究揭示MCPyV阳性与阴性MCC虽致癌机制不同（病毒整合vs. UV突变），但均通过GLI1/ATOH1通路驱动神经内分泌分化，为开发精准治疗模型奠定基础。

　　

在皮肤肿瘤的凶险谱系中，默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma, MCC)以其高达35%的五年死亡率位居榜首。这种兼具神经内分泌特征与皮肤原发性的罕见肿瘤，约80%病例与Merkel细胞多瘤病毒(MCPyV)感染相关，余下20%则呈现典型的紫外线(UV)突变特征。尽管临床已采用PD-1/PD-L1抑制剂等免疫疗法，但关于肿瘤细胞起源的争论持续阻碍着精准治疗模型的开发——究竟是表皮中的Merkel细胞(MCs)、真皮干细胞，还是其他神秘的前体细胞引发了这场致命的转化？

来自意大利的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的最新研究，通过多维度证据链挑战了传统认知。研究人员采用谱系追踪、表观遗传分析和转基因小鼠模型，发现SOX9⁺表皮干细胞可能是MCPyV的潜伏靶点，其经病毒癌蛋白sT/LT或UV突变驱动后，通过抑制Hippo通路效应分子YAP1/WWTR1，激活GLI1-ATOH1级联反应，最终获得神经内分泌表型。关键技术包括：1) 人类角质形成细胞体外重编程模型验证MCPyV致癌机制；2) 碰撞肿瘤全外显子测序揭示克隆相关性；3) DNA甲基化组比较分析病毒阳性/阴性亚型共性。

THE TRADITIONAL MERKEL CELL ORIGIN THEORY
研究首先解构了"MC起源说"的五大矛盾点：MC作为终末分化细胞难以被病毒感染；CK20表达模式差异；典型真皮定位与MC的表皮栖息地矛盾等。这些发现为替代理论铺平道路。

ALTERNATIVE ORIGIN CELL TYPES
对B淋巴细胞、真皮干细胞等候选者的分析显示，虽然部分表达谱吻合，但真皮细胞缺乏UV暴露特征，且从未检出MCPyV感染证据。这促使研究者将目光转向更具可塑性的上皮谱系。

THE EPITHELIAL ORIGIN THEORY
突破性发现来自三方面：1) 小鼠模型中SOX9⁺表皮干细胞被证实为MC祖细胞，其MCPyV LT/sT表达可诱导神经内分泌转化；2) 碰撞肿瘤测序显示MCC与鳞状细胞癌共享突变，提示共同上皮起源；3) DNA甲基化分析揭示病毒阳/阴性MCC均呈现上皮癌特征。尤其值得注意的是，YAP1/WWTR1的缺失被证明是维持MCPyV LT表达的关键，这一发现将Hippo通路与病毒致癌机制直接关联。

UNRESOLVED QUESTIONS
尽管研究取得重要进展，仍存三大谜团：1) 人类皮肤中尚未直接观测到MCPyV感染上皮前体细胞；2) 病毒阴性病例中驱动神经内分泌转化的表观遗传开关未明；3) B细胞标记物的表达机制仍待阐释。研究人员推测毛囊干细胞可能通过表观遗传重编程获得跨谱系表达能力。

这项研究的意义远超学术争论——它首次为MCC的两大亚型建立了统一的上皮起源框架，并揭示GLI1/YAP1等靶点可作为治疗开发的枢纽。临床转化方面，研究提示病毒阴性MCC更具侵袭性的生物学基础可能源于其表观遗传紊乱程度更深，这为未来分层治疗提供了分子依据。正如作者强调，破解细胞起源之谜将助力构建更精准的动物模型，最终为战胜这种"皮肤癌症之王"开辟新途径。