Ovatodiolide通过上调HMOX1诱导高级别浆液性卵巢癌细胞铁死亡的作用机制研究

本研究针对高级别浆液性卵巢癌(HGSC)治疗难题，发现传统药用植物提取物Ovatodiolide可通过上调血红素加氧酶1(HMOX1)激活铁死亡(Ferroptosis)通路，显著抑制HGSC细胞及其前体细胞(STIC)的增殖和转移。研究团队通过RNA测序和体内外实验证实，该化合物通过氧化应激和铁代谢紊乱触发新型细胞死亡机制，为克服铂类化疗耐药提供了潜在治疗策略。

　　

高级别浆液性卵巢癌(HGSC)作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，其治疗困境主要源于两个关键因素：一是疾病早期缺乏典型症状导致晚期确诊，二是铂类化疗后高达80%的复发率。更棘手的是，即便新型PARP抑制剂的出现改善了部分患者的预后，但药物成本、毒副作用和获得性耐药等问题仍然悬而未决。在这种临床背景下，寻找高效低毒的新型治疗策略成为当务之急。

国立台东大学应用科学系的研究团队将目光投向了传统药用植物Anisomeles indica中的活性成分——大环二萜类化合物Ovatodiolide。前期研究表明该化合物在肝癌、胶质母细胞瘤等多种恶性肿瘤中表现出抗癌活性，但其在HGSC中的作用机制尚属空白。发表在《Molecular Therapy Oncology》的这项研究首次揭示，Ovatodiolide能通过独特的铁死亡机制有效杀伤HGSC细胞及其癌前病变细胞(serous tubal intraepithelial carcinoma, STIC)，为突破现有治疗瓶颈提供了新思路。

研究采用RNA测序(RNA-seq)、流式细胞术和蛋白质印迹等核心技术，结合体外细胞模型(OVSAHO、KUROMACHI细胞系)和NSG小鼠原位移植瘤模型，系统评估了Ovatodiolide的抗癌效应。特别值得注意的是，实验使用的STIC模拟细胞FT282-CCNE1是通过hTERT永生化联合TP53-R175H突变及CCNE1基因转染构建的转化模型，能更好模拟HGSC的发病过程。

Ovatodiolide对STIC和HGSC细胞的剂量依赖性细胞毒作用
通过XTT法检测发现，Ovatodiolide在2.5-10μM浓度范围内即能显著抑制FT282-CCNE1和OVSAHO细胞的活力，效果优于传统化疗药顺铂。特别在5μM浓度时，对三种细胞的克隆形成抑制率均超过90%，提示其可能靶向肿瘤干细胞亚群。

显著降低锚定非依赖性生长能力
软琼脂实验显示，10μM Ovatodiolide处理使OVSAHO细胞的集落形成数减少85%，且形成的集落直径明显缩小。值得注意的是，HGSC细胞比STIC前体细胞表现出更强的锚定非依赖性生长(anchorage-independent growth, AIG)特性，但两者都对Ovatodiolide敏感。

体内抑制原位肿瘤生长
在卵巢囊内移植OVSAHO细胞的NSG小鼠模型中，每周两次口服15μg/g剂量的Ovatodiolide使肿瘤重量减轻67%，且未观察到明显毒性反应。这一剂量远低于大鼠急性毒性试验的1000μg/g安全阈值。

RNA-seq揭示铁死亡关键通路
基因表达谱分析鉴定出24个差异表达基因(DEGs)，其中HMOX1上调幅度最大(log₂FC=5.1)。KEGG分析显示铁死亡通路富集最显著(p.adjust=8.09E-07)，涉及SLC7A11、GCLM等关键基因。GO分析进一步将这些基因与神经元死亡、谷胱甘肽代谢等生物学过程相关联。

氧化应激和铁代谢验证实验
流式检测证实5μM Ovatodiolide处理15小时可使细胞内活性氧(ROS)水平升高27-58%。Western blot显示HMOX1蛋白表达量增加20-30倍，同时铁蛋白(ferritin light chain, FTL)表达上调1.4-11倍，形成典型的铁死亡代谢特征——即HMOX1催化血红素降解释放Fe²⁺，通过Fenton反应促进脂质过氧化，而铁蛋白上调则是细胞试图螯合过量铁离子的代偿反应。

这项研究的突破性发现在于：首次证实传统草药成分Ovatodiolide可通过HMOX1介导的铁死亡途径选择性杀伤HGSC细胞。从转化医学角度看具有三重意义：其一，输卵管上皮长期暴露于含铁量高达60mg/mL的腹腔液中，这种独特的微环境使HGSC细胞对铁死亡特别敏感；其二，Ovatodiolide口服生物利用度高且毒性低，适合长期用药预防STIC恶性转化；其三，该化合物与现有铂类或PARP抑制剂无交叉耐药，为联合治疗提供新选择。研究团队特别指出，后续需深入探究HMOX1与谷胱甘肽(GSH)抗氧化系统的动态平衡机制，以及该化合物在正常输卵管上皮中的选择性指数，这些都将决定其临床转化前景。