脑脊液与血液神经损伤标志物在脊髓延髓肌萎缩症和肌萎缩侧索硬化症4型中的研究进展及其临床意义

本研究针对脊髓延髓肌萎缩症(SBMA)和肌萎缩侧索硬化症4型(ALS4)这两种进展缓慢的运动神经元疾病，通过检测脑脊液(CSF)和血清中的胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、神经丝轻链(NfL)和总tau蛋白(T-tau)水平，揭示了SBMA患者CSF中GFAP和NfL显著升高的特征。美国国立卫生研究院神经疾病与卒中研究所的研究团队发现这些生物标志物与疾病严重程度相关，且随时间推移呈现进行性升高，为这两种罕见神经退行性疾病的诊断和临床试验监测提供了重要依据。

　　

在神经退行性疾病研究领域，脊髓延髓肌萎缩症(SBMA)和肌萎缩侧索硬化症4型(ALS4)是两种特殊的运动神经元疾病，它们都以缓慢的临床进展为特征。SBMA主要由雄激素受体基因CAG重复扩增引起，主要影响男性；而ALS4则由senataxin(SETX)基因突变导致，具有发病年龄跨度大、不影响预期寿命等特点。这两种疾病目前均缺乏有效治疗方法，且评估疾病进展的生物标志物有限，这给临床研究和治疗开发带来了巨大挑战。

美国国立卫生研究院神经疾病与卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NIH)的Pashtun Shahim博士团队在《Brain Communications》上发表了一项重要研究，旨在探索CSF和血液中神经元损伤标志物在这两种疾病中的变化规律。研究人员假设GFAP、NfL和T-tau这些已被证实对其他神经退行性疾病敏感的标记物，可能同样适用于评估SBMA和ALS4的中枢神经系统损伤程度。

该研究采用了横断面与纵向相结合的设计，共纳入56名参与者，包括32名SBMA患者、7名ALS4患者和17名对照。研究团队使用超灵敏免疫测定技术(Quanterix公司的Neurology 4-plex试剂盒)检测了CSF和血清中的GFAP、NfL和T-tau水平，并分析了这些标志物与SBMA功能评分量表(SBMAFRS)等临床指标的相关性。

在"CSF GFAP和NfL在SBMA中较ALS4或对照组升高"部分，研究发现SBMA患者的CSF GFAP中位数为8840 pg/mL，显著高于对照组的5315 pg/mL(P=0.029)；CSF NfL在SBMA组(719 pg/mL)也明显高于ALS4组(307 pg/mL,P=0.034)和对照组(395 pg/mL,P=0.024)。这些差异在血清中则未达到统计学显著性。

"液体生物标志物与SBMA结局指标的关联"部分显示，CSF GFAP和NfL与SBMAFRS评分、定时起立行走测试(TUG)和成人肌病评估工具(AMAT)等临床指标呈显著负相关，其中GFAP与TUG的相关性最强(r=0.71)。这表明这些生物标志物能有效反映疾病严重程度。

在"液体和SBMA功能结局指标的纵向变化"部分，24个月的随访数据显示，虽然SBMAFRS评分仅平均下降0.83分，但CSF GFAP和NfL分别增加了1.4倍和1.3倍，呈现明显的进行性升高趋势，提示这些标志物可能比传统临床评分更早、更敏感地反映疾病进展。

这项研究首次系统评估了SBMA和ALS4中CSF与血液神经元损伤标志物的特征，揭示了SBMA患者存在明确的中枢神经系统退行性变证据。研究结果表明，CSF GFAP和NfL不仅能有效区分SBMA与ALS4及健康对照，还与疾病严重程度密切相关，且能敏感地监测疾病进展。这些发现为未来SBMA的临床试验提供了潜在的治疗监测指标，特别是在评估针对中枢神经系统的干预措施时。同时，研究也提示ALS4的中枢神经系统损伤可能相对较轻，这与其缓慢的临床进程相符。该研究为理解这两种罕见运动神经元疾病的病理机制和开发精准治疗策略提供了重要依据。