膳食纤维通过SCFA-CpxAR-OMP轴阻断肠道耐药基因传播的分子机制研究

本研究针对环境源抗生素耐药基因(ARGs)通过食物链和人际传播在肠道形成"肠-环境"双向循环的严峻问题，揭示了短链脂肪酸(SCFAs)通过CpxAR-OMP信号通路抑制ARGs水平转移的创新机制。军事医学科学院团队发现高纤维饮食使SCFAs产量提升2.3倍，通过下调接合转移相关启动子(trfAp/trbBp)和膜孔蛋白(OMPs)表达，使ARGs传播率降低5.8倍，为通过膳食干预阻断耐药性传播提供了"One-Health"解决方案。

　　

抗生素耐药性已成为全球公共卫生的重大威胁，环境中的耐药基因(ARGs)正通过食物链和人际传播在人体肠道形成"蓄水池"。更令人担忧的是，这些携带ARGs的肠道微生物不仅可能引发临床感染，还与炎症性肠病、代谢紊乱等多种疾病密切相关。而随着粪便排放，这些ARGs又会重新进入环境，形成顽固的"肠-环境"耐药性传播循环。面对这一困境，传统抗生素治疗陷入"道高一尺魔高一丈"的恶性循环，亟需开发新型干预策略。

军事医学科学院军事兽医研究所的研究人员在《The ISME Journal》发表的研究，首次揭示了日常饮食中的纤维素可能成为阻断这一传播循环的关键钥匙。通过系列精巧实验，研究人员证实高纤维饮食产生的短链脂肪酸(SCFAs)能通过CpxAR-OMP这一新发现的信号轴，有效抑制肠道细菌间ARGs的水平转移，为防控抗生素耐药性传播提供了全新的膳食干预思路。

研究采用多组学联用技术，包括：建立小鼠饮食干预和耐药菌(ARB)暴露模型进行体内验证；通过宏基因组测序解析肠道菌群和耐药组变化；利用LC-MS进行代谢组学分析；开展体外接合转移实验结合流式细胞术定量；采用基因敲除和回补实验验证CpxAR通路功能；结合扫描电镜(SEM)观察膜结构变化。

高纤维饮食显著抑制肠道ARGs传播
时间动态监测显示，高纤维组小鼠粪便中接合转移标志基因traG拷贝数显著低于对照组，接合相关启动子trfAp和trbBp表达被显著抑制。耐药组分析发现高纤维饮食使总ARGs丰度降低21.4%，其中adeF、tetQ等临床相关耐药基因显著减少。

膳食纤维重塑肠道菌群结构
高纤维饮食使Bacteroidetes/Firmicutes比值从1.16升至2.37，显著富集Bacteroidaceae等有益菌科，同时抑制Enterobacteriaceae等ARGs宿主菌。中性模型分析显示高纤维菌群具有更强的生态稳定性，SCFAs产生菌与ARGs载量呈显著负相关。

SCFAs代谢谱与ARGs抑制密切相关
代谢组学鉴定出12种显著差异的SCFAs衍生物，包括4种乙酸、3种丙酸和5种丁酸衍生物。这些代谢物通过激活TCA循环等7条关键通路，形成不利于ARGs传播的微环境。时间序列分析显示SCFAs水平与ARGs转移频率呈持续负相关。

丁酸衍生物展现强效抑制作用
4种结构特异的丁酸衍生物中，4-(4-甲氧基苯基)丁酸和4-(4-氯苯基)丁酸表现最强，使体外接合转移率降低8.6-36倍。体内实验证实这些衍生物能显著下调trfAp/trbBp表达，改变ARGs宿主菌分布模式，减少Firmicutes(18-21% vs 31%)和Proteobacteria(3-4% vs 5%)中的ARGs携带量。

CpxAR-OMP轴介导膜屏障形成
转录组分析发现丁酸衍生物显著下调ompF/C/A等膜孔蛋白基因和cpxAR双组分系统。基因敲除实验证实CpxAR是SCFAs发挥作用的关键节点——敲除菌株中丁酸失去抑制效应，而回补菌株恢复敏感性。SEM观察到丁酸处理菌株膜孔结构消失，PI染色显示膜通透性降低，形成物理性接合转移屏障。

这项研究首次系统阐明了膳食纤维-SCFAs-CpxAR-OMP分子轴抑制ARGs传播的全链条机制，破解了肠道菌群调控耐药性传播的"生态-分子"双重密码。其重要意义在于：从公共卫生角度，证实通过普及高纤维饮食可有效阻断"肠-环境"耐药基因循环；从临床转化视角，4种丁酸衍生物特别是4-(4-氯苯基)丁酸展现出开发为抗ARGs传播抑制剂的潜力；从基础研究层面，CpxAR-OMP通路的发现为理解微生物群体感应提供了新范式。该研究为实施"One-Health"策略防控抗生素耐药性提供了切实可行的干预路径，标志着膳食干预在耐药性防控领域取得重大突破。