欧洲-拉丁美洲联合研究：建立胆囊癌精准预防的生物标志物库与风险预测模型

本研究针对高致死率的胆囊癌(GBC)开展跨国合作，通过整合拉丁美洲病例对照研究与欧洲前瞻性队列数据，构建了包含14,000余例样本的生物样本库(EULAT Eradicate GBC)，结合多组学分析和Mendelian随机化方法，揭示了BMI、Mapuche ancestry等风险因素与GBC的因果关系，开发了包含25基因的预测模型，将预防性胆囊切除术效率提升30%，为高发地区精准预防提供新策略。

　　

胆囊癌(GBC)这个隐匿的"杀手"在拉丁美洲安第斯山脉地区肆虐，其五年生存率在转移阶段低至惊人的2%。这种被长期忽视的恶性肿瘤在玻利维亚、智利等地区发病率居高不下，女性、胆结石患者和具有美洲原住民血统的人群尤其脆弱。更令人担忧的是，由于缺乏早期诊断标志物，超过80%的患者确诊时已失去手术机会。面对这一严峻现状，海德堡大学医院(Heidelberg University Hospital)统计遗传学研究组主导的跨国团队发起了一项雄心勃勃的计划——通过建立跨大陆生物样本库来破解GBC预防难题。

研究人员采用创新的双轨研究设计：一方面在拉丁美洲高发地区(阿根廷、玻利维亚、智利和秘鲁)收集11,453例胆囊疾病患者的术前样本，通过病理确诊后分为GBC病例(9%)和胆结石对照组；另一方面在欧洲前瞻性队列(如EPIC、FINRISK等)中嵌套病例对照研究。这种设计既保证了发现阶段的统计效力，又可通过前瞻性数据验证标志物。研究团队开发了标准化电子数据采集系统EULAT eCollect，涵盖四大模块：社会人口学问卷、样本信息、临床报告表和食物频率问卷。通过严格的标准预分析代码(SPREC)和-80°C深低温保存，建立了包含血液、唾液、胆汁等样本的生物银行。

主要技术方法包括：1) 跨国多中心病例-对照研究设计；2) 标准化电子数据采集平台EULAT eCollect；3) 基于SPREC的样本质量控制；4) 25基因靶向测序panel；5) Mendelian随机化分析；6) 组织DNA甲基化全基因组分析。

【分子遗传学特征揭示疾病进展机制】
通过对胆囊组织样本的表观遗传学分析发现，从胆结石到GBC的疾病进展过程中，细胞甲基化模式呈现梯度变化，特别是CpG岛和基因启动子区域的超甲基化现象显著增加。同时拷贝数变异(CNV)的累积与疾病严重程度正相关，这些发现为理解GBC发生提供了分子层面的时间轴。

【遗传风险因素的跨人群异质性】
通过Mendelian随机化分析揭示了BMI与GBC风险的复杂关系：在智利人群中观察到BMI对GBC的直接遗传效应，而在欧洲人群中这种关联主要通过胆结石介导。另一项关于Mapuche血统的研究发现，美洲原住民血统比例每增加10%，GBC风险上升15%，这种关联同样由胆结石形成所介导。

【临床预测模型的优化】
研究团队开发的三阶段预测模型展现出临床转化潜力：基础模型(仅含胆结石、性别和出生年份)的精确召回曲线下面积(AUPRC)为0.44，加入非遗传因素(如BMI、教育程度、子女人数等)后提升0.22，再整合遗传标志物又提高2%。这使得预防一例GBC所需胆囊切除术数量从115例降至80例，显著提升了预防效率。

【液体活检标志物的探索】
通过cis-表达数量性状位点(cis-eQTL)分析和基因型-表达量关联研究，鉴定出多个血清长链非编码RNA(lncRNA)可作为潜在无创诊断标志物。这些循环lncRNA的表达水平与肿瘤组织中的基因变异显著相关。

这项研究建立了目前最大的GBC生物样本库和数据库系统，其创新性体现在三个方面：首先，术前样本采集策略避免了治疗对分子标志物的干扰；其次，跨大陆研究设计实现了从标志物发现到前瞻性验证的全流程；最后，多组学数据整合为理解GBC发生机制提供了多维视角。研究成果直接推动了智利等高风险地区的预防指南更新，25基因检测panel已开始在拉丁美洲临床中心应用。未来随着更多欧洲前瞻性数据的加入，这一资源平台有望产出更具普适性的风险预测工具，最终实现"可预防性GBC零发生"的宏伟目标。正如作者强调的，这项研究不仅提供了科学解决方案，更重要的是为资源有限地区建立了一套可持续的癌症研究范式。