Ulk1 Ser913磷酸化通过抑制心肌细胞衰老延缓心脏衰老的分子机制研究

来自心血管领域的研究人员通过构建Ulk1S913A基因敲入小鼠模型，揭示了GSK-3β-Ulk1-自噬通路在心脏衰老中的关键作用。研究发现，Ulk1 Ser913位点磷酸化缺失会加速心肌细胞衰老（表现为P16、P21、IL6等标志物升高），导致心功能异常和纤维化。该研究为衰老相关心肌病提供了新的治疗靶点。

　　

这项突破性研究揭示了蛋白激酶Ulk1（Unc-51 like autophagy activating kinase 1）在心脏衰老过程中的关键调控作用。研究人员构建了携带Ulk1 Ser913丙氨酸突变（S913A）的基因敲入小鼠模型，该位点正是糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的关键磷酸化位点。

实验结果显示，18月龄的杂合型全身性敲入小鼠（shS913A）表现出显著的心功能异常：射血分数（EF）和短轴缩短率（FS）降低，左室舒张末压（LVEDP）升高，同时伴随心肌纤维化和衰老标志物P16、P21、γH2AX的上调。RNA测序分析进一步发现，突变小鼠心脏中糖代谢、纤维化和衰老相关基因表达谱发生显著改变。

更令人惊讶的是，心脏特异性敲入小鼠（chS913A）在7月龄就出现早衰表型。研究人员采用senolysis（衰老细胞清除）药物ABT-263进行治疗，成功改善了心功能并减少了γH2AX阳性心肌细胞数量。这些发现不仅证实了GSK-3β-Ulk1-自噬通路在心脏衰老中的核心地位，更为抗衰老治疗提供了新的分子靶点。