基于海马体积共享遗传基础发现阿尔茨海默病及相关痴呆症的新候选位点

为解决阿尔茨海默病及相关痴呆症（ADRD）遗传机制不明确的问题，研究人员通过结合海马体积GWAS数据，采用conjFDR（联合错误发现率）框架进行跨性状分析，鉴定出11个共享遗传位点（含7个新位点），揭示了免疫细胞和脂质标记在ADRD-海马通路中的关键作用，为疾病机制和靶点开发提供新线索。

　　

研究背景
阿尔茨海默病及相关痴呆症（ADRD）是全球范围内最棘手的神经退行性疾病之一，影响着超过5000万人的健康。尽管科学家们通过全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出80多个风险基因位点，但这些位点仅能解释疾病遗传力的很小一部分。与此同时，海马体积萎缩作为AD的核心病理特征，不仅与记忆损伤密切相关，还具有高达60%-85%的遗传率。这种遗传与表型的双重复杂性，促使科学家思考：是否可以通过海马体积这一可量化指标，挖掘ADRD更深层的遗传秘密？

研究设计与方法
荷兰阿姆斯特丹自由大学医学中心（Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam UMC）的研究团队创新性地采用联合错误发现率（conjFDR）分析方法，整合了迄今最大规模的ADRD GWAS（85,934病例/401,577对照）和英国生物银行（UK Biobank）的海马体积GWAS数据（39,691样本）。通过功能注释、表型组关联研究（PheWAS）和共定位分析，系统解析了共享遗传位点的生物学意义。关键技术包括：跨性状conjFDR分析、GTEx v8数据库的eQTL/sQTL映射、基于OpenGWAS的PheWAS筛选，以及AD相关脑脊液生物标志物（Aβ/tau/pTau）的遗传关联验证。

主要发现

1. 共享遗传位点鉴定
   通过conjFDR分析发现11个ADRD-海马体积共享位点，其中7个位点显示方向不一致效应（即AD风险增加伴随海马萎缩）。值得注意的是，位于16p11.2区域的KCTD13基因作为新候选基因，其变异通过调控RhoA泛素化影响海马突触功能，可能与ADRD的神经发育缺陷相关。

2. 已知位点的功能拓展
   验证了SHARPIN（rs34173062）和TNIP1（rs871269）两个已知AD风险位点的多效性。前者作为突触功能相关基因，其变异与脑脊液Aβ水平和Braak神经原纤维缠结分期显著相关；后者则通过调控LACTB、RAB8B等自噬相关基因表达，影响tau蛋白病理进程。

3. 免疫与脂质通路的突出作用
   PheWAS分析显示，HINT1、SHARPIN等位点最显著关联性状为白细胞标记物（如中性粒细胞计数），而KCTD13则与红细胞参数密切相关。这提示先天免疫系统和脂质代谢紊乱可能是ADRD与海马萎缩的共享生物学基础。

4. 海马不对称性的遗传基础
   首次发现TPM1、SSH2等基因特异性影响左海马体积，而SH3TC2仅作用于右海马，为ADRD进展中观察到的海马不对称萎缩现象提供了遗传解释。

研究意义
这项发表于《Aging Brain》的研究，不仅将ADRD的遗传认知边界拓展至9个新位点（如KCTD13、IL34），更重要的是建立了“基因-海马结构-病理标志物”的级联关联模型。其中SHARPIN和TNIP1位点的多组学验证，为免疫-突触功能障碍假说提供了直接证据；而KCTD13等基因的发现，则暗示神经发育异常可能是ADRD的早期驱动力。这些发现不仅为开发基于海马影像的早期预测模型奠定基础，更揭示了免疫调节和脂质代谢作为潜在治疗靶点的转化价值。未来研究可进一步探索这些基因在血脑屏障完整性、小胶质细胞激活等环节的具体作用机制。