代谢调控驱动的自增强焦亡-STING纳米佐剂强化金属免疫治疗肝癌研究

为解决肝癌免疫抑制微环境和代谢异常导致的治疗抵抗问题，东南大学研究人员开发了一种新型自增强焦亡-STING纳米佐剂GOCoF2。该纳米系统通过整合葡萄糖氧化酶(GOx)与氟化钴(CoF2)纳米酶，实现肿瘤内H2O2向活性氧(ROS)的高效转化，诱导焦亡并激活cGAS-STING通路。研究证实其能显著抑制原发和远处肿瘤进展，为肝癌治疗提供了代谢-免疫协同干预新策略。

　　

肝癌作为全球癌症相关死亡的主要诱因之一，其发病隐匿、进展迅速的特点导致约70%患者确诊时已处于中晚期。尽管经动脉栓塞(TAE)和化疗栓塞(TACE)等微创介入技术已成为临床重要手段，但肿瘤代谢异常引发的免疫抑制微环境严重制约了治疗效果。特别是肿瘤细胞的瓦氏效应(Warburg effect)——即异常的有氧糖酵解，不仅维持肿瘤干细胞特性，还通过竞争性消耗微环境中的葡萄糖抑制T细胞功能，同时代谢产物乳酸进一步促进免疫逃逸。这种代谢-免疫的复杂互作，成为肝癌治疗面临的关键科学难题。

针对这一挑战，东南大学介入放射学与血管外科中心、江苏省人工智能影像与介入放射学国家重点实验室培育基地的研究团队创新性地开发了代谢调控驱动的自增强焦亡-STING纳米佐剂GOCoF₂。这项发表于《Bioactive Materials》的研究，通过将葡萄糖氧化酶(GOx)与具有类酶活性的氟化钴(CoF₂)纳米棒结合，构建了能够持续消耗葡萄糖并产生ROS的纳米催化系统。研究人员采用H22肝癌细胞系和小鼠模型，结合7.0T小动物MRI等影像技术，系统评估了该纳米系统在体外和体内的抗肿瘤效果及其免疫激活机制。

关键技术方法
研究通过高温热解法合成CoF₂纳米棒，并利用DSPE-PEG₂₀₀₀-NH₂修饰实现GOx负载。采用透射电镜(TEM)、X射线衍射(XRD)等技术表征材料特性；通过DPBF、NBT等探针检测ROS生成；利用流式细胞术分析细胞焦亡和免疫细胞浸润；建立双侧肿瘤模型评估系统免疫效应；开发GOCoF₂-lipiodol乳剂用于大鼠原位肝癌的经动脉栓塞治疗。

主要研究结果

制备与表征
成功合成的GOCoF₂纳米佐剂呈现均匀的棒状结构，宽度约7.5nm，长度约200nm。X射线光电子能谱(XPS)证实Co元素以+2价态存在。该纳米系统在葡萄糖存在下可持续产生O₂^•–和•OH等活性氧，形成自我维持的催化循环。

体外氧化应激杀伤
GOCoF₂处理12小时可使H22细胞培养基葡萄糖浓度降低至对照组的20%。JC-1探针检测显示线粒体膜电位显著下降，流式检测显示ROS水平升高8倍。Western blot证实干细胞标志物β-catenin、NANOG表达显著下调。

焦亡与STING通路激活
GOCoF₂处理诱导H22细胞释放ATP和LDH分别增加4.3倍和3.8倍。Western blot显示焦亡关键蛋白GSDMD-N和C-Caspase-1表达上调。同时，葡萄糖代谢抑制导致DNA修复酶TREX2表达下降，促进mtDNA释放并激活cGAS-STING通路，表现为p-TBK1、p-IRF3磷酸化水平显著升高。

体内抗肿瘤效果
在H22荷瘤小鼠模型中，GOCoF₂单次注射可实现40%的完全缓解率。流式分析显示肿瘤引流淋巴结中CD80⁺CD86⁺成熟DC细胞比例增加3.2倍，CD8⁺T细胞浸润提高4.5倍。联合α-PD-1治疗后，远端肿瘤生长抑制率达78%。

临床转化应用
将GOCoF₂与lipiodol制成栓塞乳剂(TAGE)用于大鼠原位肝癌治疗。MRI显示治疗14天后肿瘤体积较传统TAE组减小62%，免疫荧光显示CD45⁺免疫细胞浸润显著增加。

研究结论与意义
该研究开创性地通过代谢干预策略将肿瘤的"代谢弱点"转化为治疗优势。GOCoF₂纳米佐剂通过三重作用机制：①GOx介导的葡萄糖剥夺逆转免疫抑制；②CoF₂催化产生的ROS诱导焦亡；③Co²⁺增强的STING通路激活，实现了代谢-免疫的协同调控。特别值得注意的是，该研究首次揭示了葡萄糖-TREX2-STING轴在肝癌免疫调控中的关键作用，为理解代谢与免疫的交互提供了新视角。

在转化医学方面，研究团队开发的GOCoF₂-lipiodol栓塞系统，将纳米催化疗法与传统介入技术相结合，为不可切除肝癌提供了具有临床可行性的新型治疗模式。这种基于肿瘤代谢特征设计的"内源性燃料驱动"纳米催化策略，不仅为肝癌治疗开辟了新途径，也为其他实体瘤的代谢免疫治疗提供了范式参考。