HMGB1通过GABPA-ASC通路激活caspase-1驱动肝星状细胞活化的机制研究

本研究针对肝纤维化进程中HMGB1调控肝星状细胞（HSCs）活化的分子机制展开探索，发现HMGB1通过转录因子GABPA促进ASC表达，进而激活caspase-1信号轴，推动HSCs活化与纤维化进展。采用TAA诱导小鼠模型、AAV-shHMGB1干预及rHMGB1处理等实验，首次揭示HMGB1-GABPA-ASC-caspase-1通路在肝纤维化中的核心作用，为靶向治疗提供新思路。

　　

肝纤维化作为慢性肝病发展的关键病理阶段，其可逆性特征为临床干预提供了宝贵窗口，但一旦进展至肝硬化则治疗难度剧增。当前研究显示，肝星状细胞（HSCs）的活化是驱动细胞外基质沉积的核心环节，而高迁移率族蛋白B1（HMGB1）作为损伤相关分子模式（DAMPs）的重要成员，在炎症反应与纤维化进程中扮演着双重角色。然而，HMGB1如何精确调控HSCs活化的分子通路尚未阐明，这一科学问题的破解对开发抗纤维化新策略具有重要意义。

华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》发表的研究中，通过构建硫代乙酰胺（TAA）诱导的小鼠肝纤维化模型，结合临床样本分析、AAV-shHMGB1基因干预、重组HMGB1（rHMGB1）处理及caspase-1抑制剂（Z-YVAD-FMK）应用等多维度实验，首次揭示HMGB1通过转录因子GABPA增强ASC的表达，进而激活caspase-1并促进HSCs活化的分子机制。关键技术包括免疫荧光共定位、染色质免疫沉淀（ChIP）、荧光素酶报告基因检测及慢病毒转染等，其中8例肝纤维化患者与健康对照的血清样本分析为临床相关性提供了直接证据。

【临床样本】
患者血清检测显示肝纤维化组HMGB1水平显著升高，免疫组化证实纤维化肝组织中HMGB1与α-SMA共定位，提示其与HSCs活化的临床关联性。

【抑制HMGB1释放】
TAA模型小鼠经乙基丙酮酸（EP）干预后，血清HMGB1水平下降伴随肝纤维化程度减轻，AAV-shHMGB1治疗组同样显示胶原沉积减少，证实HMGB1在纤维化进程中的驱动作用。

【机制解析】
rHMGB1处理激活HSCs中caspase-1，而Z-YVAD-FMK可阻断该效应。ChIP实验显示GABPA直接结合ASC启动子区，荧光素酶报告证实HMGB1通过GABPA增强ASC转录活性，形成HMGB1-GABPA-ASC-caspase-1信号轴。

【讨论与结论】
该研究创新性阐明HMGB1通过表观遗传调控机制激活HSCs的级联反应：细胞外HMGB1通过上调GABPA的DNA结合活性，促进ASC转录进而激活caspase-1，最终导致HSCs表型转化和纤维化进展。这一发现不仅拓展了对DAMPs调控炎症小体组装的认识，更为肝纤维化的靶向治疗提供了新靶点——针对GABPA-ASC通路的干预可能成为逆转早期纤维化的有效策略。研究获得国家自然科学基金（82273321、81974383）等多项资助，部分成果曾在2017年美国消化疾病周（DDW）以摘要形式报道。