综述：乳酸化修饰：肿瘤靶向治疗的新方向

这篇综述系统阐述了乳酸（lactate）驱动的新型翻译后修饰——乳酸化（lactylation, Kla）在肿瘤代谢重编程、微环境（TME）调控及免疫逃逸中的核心作用，揭示了其通过表观遗传机制（如组蛋白乳酸化）连接代谢与基因转录的分子通路（如GPR81信号），为靶向乳酸化"书写酶/擦除酶"（writers/erasers）的肿瘤联合治疗策略提供了理论依据。

　　

发现乳酸化
乳酸曾长期被视为糖酵解废物，直到2019年Zhao团队首次报道组蛋白乳酸化（Kla）——乳酸通过共价修饰组蛋白尾部的赖氨酸，直接调控基因转录。这一发现颠覆了乳酸仅作为能量载体的认知，尤其在肿瘤中，乳酸既是Warburg效应的产物，又通过Kla重塑表观遗传景观。

肿瘤代谢重编程
肿瘤细胞即便在富氧条件下仍优先糖酵解产乳酸（Warburg效应），而乳酸堆积通过以下途径促癌：

1. 激活G蛋白偶联受体GPR81信号，促进血管生成；
2. 抑制TME中细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）功能；
3. 作为底物驱动非组蛋白（如ALDH1A3、Beclin1）乳酸化，影响DNA修复和自噬。

乳酸化与靶向治疗
Kla的"书写酶"（如EP300/CBP）和"擦除酶"（如HDACs）成为干预新靶点。例如：

• 抑制组蛋白Kla可降低促癌基因CCNE₂表达；
• 靶向乳酸转运体（MCTs）减少胞内乳酸积累，逆转免疫抑制；
• 联合PD-1抑制剂可协同增强抗肿瘤免疫。

挑战与展望
当前Kla研究面临技术瓶颈（如位点检测灵敏度）和临床转化难题（如组织特异性差异）。未来需开发高特异性Kla抑制剂，并探索其在阿尔茨海默病（AD）等非肿瘤疾病中的潜在价值。