综述：解码乳腺癌化疗耐药的关键特征：蛋白质组学的视角

这篇综述系统阐述了乳腺癌(BC)化疗耐药(chemoresistance)的分子机制，通过蛋白质组学技术揭示了包括药物外排转运体(drug transporters)、促生存通路(pro-survival pathways)、癌症干细胞(CSCs)、DNA损伤修复(DDR)、凋亡逃逸(evasion of apoptosis)等八大特征。文章重点探讨了高通量蛋白质组学在发现耐药生物标志物、解析翻译后修饰(PTMs)及开发靶向治疗策略中的应用，为克服三阴性乳腺癌(TNBC)等难治性亚型耐药提供了新思路。

　　

蛋白质组学在化疗耐药研究中的应用
蛋白质组学作为癌症生物学研究的关键工具，能够全面解析蛋白质表达谱、相互作用网络及翻译后修饰(PTMs)。在乳腺癌化疗耐药研究中，该技术已鉴定出ABCB1/P-gp等药物外排泵的过度激活，以及PI3K/AKT/mTOR等促生存通路的异常磷酸化修饰。通过质谱技术发现的S100A4等蛋白标志物，为耐药监测提供了新靶点。

化疗耐药的分子特征

1. 药物转运体失调：ATP结合盒(ABC)转运蛋白家族(如ABCB1/MDR1)的过表达通过主动外排化疗药物降低胞内浓度。
2. DNA损伤修复增强：同源重组修复(HRR)相关蛋白BRCA1/2的突变导致铂类药物耐药，而PARP抑制剂可诱导"合成致死"效应。
3. 癌症干细胞特性：CD44⁺/CD24^-干细胞亚群通过Wnt/β-catenin通路维持自我更新能力。
4. 代谢重编程：糖酵解关键酶HK2的上调促进化疗抵抗，与缺氧诱导因子HIF-1α密切相关。

突破耐药的治疗策略
• 纳米载体技术：脂质体包裹多柔比星可规避P-gp外排作用
• 表观遗传调控：HDAC抑制剂通过恢复抑癌基因表达逆转耐药
• 免疫检查点阻断：PD-L1/PD-1抑制剂联合化疗增强免疫原性死亡

AI与多组学整合
机器学习算法(如随机森林)通过整合蛋白质组与转录组数据，成功预测TNBC患者的紫杉醇敏感性。空间蛋白质组技术(MIBI-TOF)揭示了肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞与耐药细胞的动态互作。

未来展望
单细胞蛋白质组(scProteomics)将解析肿瘤异质性，而类器官模型可模拟患者特异性耐药机制。针对HER2⁺乳腺癌的ADC药物(如T-DM1)与PROTAC蛋白降解技术的结合，代表下一代靶向治疗方向。