来那度胺联合剂量调整EPOCH-R方案治疗MYC相关弥漫大B细胞淋巴瘤的多中心I/II期临床试验取得突破性进展

【编辑推荐】针对MYC/BCL2双打击(DHL)和双表达(DEL)弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者预后差的临床难题，Loyola大学医学中心团队开展了一项多中心I/II期临床试验，评估来那度胺(LEN)联合剂量调整EPOCH-R(DA-EPOCH-R)方案的疗效。结果显示联合方案总体缓解率达90.9%，2年无进展生存率78.2%，为高危DLBCL患者提供了新的治疗选择。

　　

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是成人最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，其中伴有MYC和BCL2基因异常的患者预后尤为棘手。当这两个致癌基因同时发生重排时形成"双打击淋巴瘤"(DHL)，仅出现蛋白过表达则称为"双表达淋巴瘤"(DEL)。这类患者接受标准R-CHOP方案治疗效果欠佳，2年生存率不足40%，临床亟需更有效的治疗方案。

美国Loyola大学医学中心(Loyola University Medical Center)血液肿瘤科的Kirk Cahill等研究者开展了一项开创性研究。他们注意到剂量调整的EPOCH-R方案(DA-EPOCH-R)在DHL患者中已显示出优势，而来那度胺(LEN)可能通过调节肿瘤微环境增强对MYC驱动淋巴瘤的疗效。为此，研究团队设计了一项多中心I/II期临床试验，首次系统评估LEN联合DA-EPOCH-R在DHL和DEL患者中的安全性和有效性。这项重要研究成果发表在血液学权威期刊《Blood Advances》上。

研究采用标准I/II期临床试验设计，纳入55例初治患者(23例DHL和32例DEL)，中位年龄65岁，91%为晚期患者。治疗方案在DA-EPOCH-R基础上加入LEN，主要终点为1年无进展生存期(PFS)。关键技术包括：1)采用多中心协作模式确保病例代表性；2)严格分子分型确认DHL/DEL状态；3)剂量调整化疗联合免疫调节剂的新型组合策略；4)长期随访评估生存获益。

【疗效结果】令人振奋的是，联合方案展现出卓越疗效。总体缓解率(ORR)达90.9%，完全缓解(CR)率83.6%。在中位随访3.4年时，1年和2年PFS分别为85.5%和78.2%，2年总生存(OS)83.6%，显著优于历史对照数据。亚组分析显示DHL和DEL患者获益相当，打破了传统认为DHL预后更差的认知。

【安全性数据】治疗方案耐受性良好。≥3级血液学毒性包括中性粒细胞减少(67%)、贫血(67%)和血小板减少(49%)，非血液学毒性主要为中性粒减少性发热(35%)。值得注意的是，未发生治疗相关死亡事件，但6例(11%)患者出现第二原发恶性肿瘤，提示需要长期监测。

【分子机制】研究虽未深入探讨分子机制，但临床结果支持了理论基础：LEN可能通过抑制肿瘤微血管生成、增强T细胞和NK细胞活性，协同化疗药物克服MYC过表达带来的治疗抵抗。DA-EPOCH-R的剂量调整特性则可能更好控制高增殖性肿瘤。

这项研究具有多重重要意义：首先，为高危DLBCL患者提供了新的治疗选择，使2年生存率提高近一倍；其次，证实了免疫调节剂联合强化化疗的协同效应；最后，研究采用的严格分子分型和长期随访为后续研究树立了标杆。值得注意的是，研究也存在一定局限性，如非随机设计无法直接比较单用DA-EPOCH-R的疗效，且DEL定义标准尚未统一。

研究者建议下一步应开展随机对照试验，明确LEN的增量价值。同时，探索生物标志物预测疗效、优化LEN给药时机和剂量，以及评估与新兴靶向药物的联合策略，都将成为未来研究方向。这项研究为改善MYC相关DLBCL——这一临床难题的预后迈出了关键一步，也为精准治疗时代下联合策略的开发提供了重要范式。