靶向Mcl-1抑制激活内源性凋亡通路延缓奥希替尼获得性耐药的非小细胞肺癌治疗新策略

EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用奥希替尼(osimertinib)后易产生获得性耐药。为解决这一难题，四川大学华西医院团队通过靶向Mcl-1抑制激活内源性凋亡通路，成功消除耐药细胞克隆和休眠耐受细胞(DTCs)，在体外和体内实验中显著延缓耐药性产生。该研究为优化第三代EGFR-TKI治疗方案提供了新思路。

　　

肺癌作为全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比超过80%。虽然第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)奥希替尼(osimertinib)针对EGFR T790M耐药突变和常见激活突变(如L858R和19Del)展现出显著疗效，但获得性耐药问题始终制约着患者的长期缓解。耐药性的产生往往源于预存耐药克隆和药物耐受持久细胞(DTCs)的存活，这些细胞通常具有抗凋亡特性。

四川大学华西医院胸外科暨胸部肿瘤研究所的研究团队在《Cancer Letters》发表重要研究，提出通过抑制Mcl-1蛋白直接激活内源性凋亡通路，从而延缓奥希替尼获得性耐药的新策略。研究发现，对奥希替尼具有原发耐药性的EGFR突变NSCLC细胞系中Mcl-1水平升高且不受奥希替尼调控。当奥希替尼与Mcl-1抑制剂(如S63845或APG3526)联用时，能协同降低这些耐药细胞系的存活率，增强细胞凋亡诱导作用，表现为线粒体细胞色素C(Cyt C)和Smac释放增加。这种联合治疗方案不仅能有效清除具有高Mcl-1水平的衰老样DTCs，还能在体外细胞培养和体内动物模型中阻止获得性耐药的出现。

研究人员采用了几项关键技术方法：通过比较奥希替尼敏感和耐药细胞系分析Mcl-1表达差异；利用Mcl-1抑制剂与奥希替尼联合处理评估协同效应；检测线粒体凋亡通路标志物(Cyt C和Smac)的释放；建立体外和体内模型验证延缓耐药性的效果。

研究结果显示：

1. "奥希替尼联合Mcl-1抑制协同降低具有原发奥希替尼耐药的EGFRm NSCLC细胞系存活"：耐药细胞系中Mcl-1水平升高且对奥希替尼不敏感，联合治疗显著增强凋亡诱导。
2. "联合治疗消除衰老样药物耐受持久细胞"：DTCs中Mcl-1水平升高，联合方案能有效清除这些细胞。
3. "联合治疗延缓奥希替尼获得性耐药的出现"：在长期培养和动物模型中验证了该策略的有效性。

在讨论部分，作者强调奥希替尼主要通过诱导凋亡发挥治疗作用，而凋亡抵抗是获得性耐药的关键机制。通过Mcl-1抑制直接激活内源性凋亡通路，不仅克服了原发耐药，更重要的是延缓了获得性耐药的发展。这一发现为优化第三代EGFR-TKI治疗策略提供了新思路，具有重要的临床转化价值。

该研究由Guangzhi Ma、Dongsheng Wang、Yunfu Deng等共同完成，通讯作者为Shi-Yong Sun教授（美国埃默里大学Winship癌症研究所肺癌研究基金支持，同时担任Georgia Research Alliance杰出癌症研究学者和David A Cole Family教授）。研究获得中国国家自然科学基金(82403748)和Ascentage Pharma研究基金的支持。值得注意的是，Yifan Zhai是Ascentage Pharma的全职员工和股东，SYS接受了Ascentage Pharma的研究资助，其他作者声明无潜在利益冲突。