综述：外周肿瘤神经微环境：解析神经景观与治疗创新的机制见解

这篇综述系统阐述了肿瘤神经微环境(TNME)中周围神经系统(PNS)通过神经-肿瘤互作调控癌症进展的分子机制，重点揭示了交感/副交感神经信号传导、雪旺细胞(SCs)表型重编程及神经-免疫-肿瘤三方对话在肿瘤转移、免疫逃逸和化疗抵抗中的核心作用，为开发靶向神经调控的精准抗癌策略提供了理论框架。

　　

外周肿瘤神经微环境：神经景观与治疗突破的机制解码

Abstract
癌症神经科学的最新进展揭示了周围神经系统(PNS)在肿瘤发生发展中的核心作用。TNME中神经组分通过结构神经支配网络、神经化学信号级联和免疫微环境重塑等机制，构建了动态的神经生态位。交感神经释放的去甲肾上腺素(NE)通过β₂-肾上腺素受体(β₂-AR)-cAMP-PKA通路驱动肿瘤代谢重编程，而雪旺细胞通过L1CAM-STAT3-MMPs轴促进神经周围侵袭(PNI)。这些发现为神经靶向抗癌治疗开辟了新途径。

Introduction
神经系统通过协调组织发育、稳态维持和免疫调控等过程深度参与肿瘤发生。临床数据显示肿瘤内神经浸润密度与多种实体瘤不良预后显著相关。PNS通过神经支配、神经递质分泌和免疫调节等机制动态调控TME时空演化，形成自我强化的正反馈回路。尽管神经-肿瘤互作机制初步阐明，其精确分子通路和时空动态仍待深入探索。

神经-肿瘤协同生态位
TNME包含高度协调的神经-肿瘤生态系统：

• 交感神经：通过NE激活β₂-AR，上调HIF-1α/VEGF促进血管生成，并通过组蛋白乳酸化修饰驱动转移基因簇转录
• 副交感神经：乙酰胆碱(ACh)通过mAChR/nAChR激活PI3K/AKT和MAPK/ERK通路，表现出组织特异性双向调控
• 感觉神经元：释放P物质(SP)和降钙素基因相关肽(CGRP)形成肿瘤-神经正反馈环
• 运动神经元：通过机械应力激活Piezo1通道和整合素-FAK信号促进转移

雪旺细胞表型重编程
TNME中雪旺细胞呈现显著异质性：

• 修复型雪旺细胞通过EMT样转化促进神经再生和肿瘤侵袭
• 通过CXCL2-CXCR2轴招募M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)
• 与癌症相关成纤维细胞(CAFs)协同重塑细胞外基质(ECM)

神经-免疫-肿瘤三方对话

• 交感神经通过β₂-AR-cAMP抑制先天免疫细胞因子
• 副交感神经通过TFF2抑制髓源性抑制细胞(MDSCs)
• 感觉神经元通过NK1R-MMP-9促进免疫逃逸

Outstanding issues and prospects
当前研究面临神经异质性解析、动态监测技术开发和中枢-周围神经协同调控机制等挑战。人工智能(AI)辅助的多组学整合和类器官-神经共培养系统将推动TNME研究的突破。靶向神经递质受体(如β₂-AR拮抗剂)和雪旺细胞重编程(如c-Jun抑制剂)的联合策略展现出临床转化潜力。