机器学习辅助微流控器官芯片探索多药联合给药方案优化

为解决癌症治疗中多药联合给药方案筛选耗时费力的问题，研究人员开发了集成机器学习(ML)、微流控(MF)和器官芯片技术的闭环平台，成功鉴定了乳腺癌球体和患者来源类器官(PDO)的高效序贯给药方案，在保持疗效的同时显著降低总给药剂量。该研究为个性化化疗方案开发提供了创新工具。

　　

癌症治疗的复杂性和肿瘤异质性使得多药联合疗法成为临床标准，但传统方案筛选面临巨大挑战。现有方法难以同时优化药物组合、剂量、时序和疗程等多维参数，且缺乏能模拟体内微环境的临床前模型。更棘手的是，同步给药可能导致毒性叠加，而序贯给药的优化需要探索指数级增长的参数空间。

针对这些难题，研究人员开发了革命性的闭环研究平台。该平台巧妙融合三大核心技术：微流控器官芯片提供生理相关肿瘤模型，自动化系统实现精确时序给药，机器学习算法Gryffin通过贝叶斯优化(BO)高效探索多维参数空间。研究团队首先采用FDA批准的乳腺癌三药组合（5-氟尿嘧啶5-FU、多柔比星DOX和环磷酰胺CPA）验证平台性能，随后拓展至临床研发中的奥拉帕尼(OLA)与IBET-762组合。

关键技术包括：1）构建含1200个微孔的微流控阵列，在仿生水凝胶(EKGel)中培养均一尺寸的MCF-7球体和患者来源类器官；2）开发自动化流体控制系统实现精确时序给药；3）应用Gryffin算法进行多目标优化，以协同指数(CI)和细胞存活率(CV_exp)为指标；4）通过活死染色、免疫荧光和流式细胞术多维度验证结果。

研究结果揭示：
"闭环MF平台集成ML"部分证实该平台可在4天内形成300μm标准化PDO，保持89%存活率和增殖活性，Ki-67染色显示与体内相似的生长特征。

"球体有效组合疗法鉴定"显示：对MCF-7球体，三药同步给药的优化方案(G3-7)使CV_exp降至65%，CI达-0.12。序贯给药最优方案(GS2-7)实现同等疗效但总剂量降低75%，且DOX先行方案占优。流式显示序贯给药使增殖细胞从83%降至37%。

"PDO有效多药疗法鉴定"发现：OLA与IBET-762同步给药(G3-2)产生显著协同效应(CI=-0.21，CV_exp=42%)，γH2AX染色证实DNA双链断裂增加。但序贯给药时协同效应消失，CV_exp仅降至87%，表明该组合需同步作用。

这项发表于《SCIENCE ADVANCES》的研究具有多重意义：技术层面创建了首个集成ML-MF-PDO的闭环优化平台，可在数周内完成传统方法需数月的筛选工作；临床层面揭示了不同药物组合的最佳给药策略——经典化疗药适合序贯给药降低毒性，而靶向组合则需要同步给药维持协同效应。研究还创新性地证明微流控培养可加速PDO成熟，4天即可获得相当于28天静态培养的模型。未来通过引入免疫微环境、拓展肿瘤类型、结合转移学习等技术，该平台有望成为个性化癌症治疗的标准化工具，并为纳米药物递送方案优化提供新范式。