靶向AGPAT4共价抑制剂联合索拉非尼克服肝癌细胞可塑性的治疗新策略

肝癌晚期患者常采用索拉非尼治疗，但疗效有限。来自未知机构的研究团队聚焦肝癌中异常表达的甘油磷脂代谢通路，发现AGPAT4通过催化LPA转化为PA激活mTOR/S6K/S6通路，驱动肿瘤可塑性和耐药性。研究者开发出靶向Cys228的AGPAT4共价抑制剂，在免疫健全小鼠模型和患者来源移植瘤中证实其与索拉非尼的协同抗肿瘤效应，为改善肝癌靶向治疗提供新思路。

　　

在肿瘤演进过程中，癌细胞通过重编程代谢网络满足增殖需求。这项研究揭示了肝细胞癌(HCC)中异常的甘油磷脂代谢通路——特别是1-酰基甘油-3-磷酸-O-酰基转移酶4(AGPAT4)的过表达，这种胚胎干细胞标志物在正常组织中几乎不表达。AGPAT4通过将溶血磷脂酸(LPA)催化为磷脂酸(PA)，持续激活mTOR/S6K/S6信号轴，赋予肿瘤细胞可怕的谱系可塑性，导致转移增强和索拉非尼耐药。

研究团队采用AAV8载体介导的肝脏靶向敲降技术，在免疫健全HCC小鼠模型中证实抑制Agpat4可降低肿瘤干性并恢复索拉非尼敏感性。更令人振奋的是，通过化学生物学手段筛选出特异性靶向AGPAT4第228位半胱氨酸(Cys²²⁸)的共价抑制剂，该小分子通过阻断酰基转移酶活性，在患者来源的移植瘤模型(包括索拉非尼耐药模型)中展现出卓越的协同治疗效果。毒理学分析显示该抑制剂副作用轻微，为临床转化奠定基础。这项研究不仅阐明AGPAT4介导的代谢重编程是HCC治疗新靶点，更为突破靶向治疗耐药困境提供了"代谢干预+靶向药物"的组合拳策略。