SEMA6D-TREM2介导的神经元-小胶质细胞互作调控阿尔茨海默病中Aβ清除的机制研究

为解决阿尔茨海默病(AD)中细胞间通讯紊乱的机制问题，来自Knight ADRC和DIAN队列的研究人员通过单核转录组重建细胞互作网络，发现神经元SEMA6D通过TREM2激活小胶质细胞并促进Aβ斑块吞噬。该研究为AD治疗提供了新靶点。

　　

大脑细胞间的精密对话（cellular cross-talk）犹如一场分子交响乐，而这项研究揭示了其中被阿尔茨海默病(AD)破坏的关键乐章。科研人员对67例AD患者和健康对照者的脑组织单核转录组数据进行系统性解码，发现神经元抛出的SEMA6D信号分子与小胶质细胞表面的TREM2受体（阿尔茨海默病风险基因）对话异常。

空间转录组像分子显微镜般捕捉到：在Aβ斑块周围，SEMA6D-TREM2这对分子搭档的共舞明显减弱。免疫染色显示，随着疾病进展，斑块附近的SEMA6D逐渐消失，与之相伴的是小胶质细胞激活水平下降——这或许解释了为何晚期AD患者清除Aβ的能力衰退。

研究团队祭出基因编辑利器，用TREM2敲除的人诱导多能干细胞(iPSC)分化小胶质细胞进行验证。结果证实，SEMA6D必须通过TREM2才能激活小胶质细胞的"清道夫"模式，显著提升其对Aβ斑块的吞噬能力。这项发现不仅为AD治疗提供了新靶点，更开创了通过解析细胞社交网络来攻克神经退行性疾病的新范式。