基于CYP代谢集成模型的药物-药物相互作用预测新策略及其临床转化价值

本研究针对多药联用导致的细胞色素P450(CYP)介导药物-药物相互作用(DDI)风险，创新性地构建了融合CYP抑制/上调预测与分子指纹的机器学习框架。通过15个数据集验证，模型准确率达85%，较传统结构指纹模型显著提升，并建立不良结局路径(AOP)增强可解释性，为临床用药安全及早期药物设计提供重要工具。

　　

在老龄化社会背景下，多药联用(polypharmacotherapy)导致的药物-药物相互作用(DDI)已成为重大公共卫生问题。据统计，约40%的临床不良药物反应(ADR)源于细胞色素P450(CYP)酶介导的代谢冲突——当两种药物竞争同一CYP亚型时，可能引发血药浓度异常波动。传统实验方法难以全面评估罕见药物组合风险，而现有计算模型又面临预测精度不足、机制解释性差等瓶颈。

针对这一挑战，Collaborations Pharmaceuticals, Inc.（美国北卡罗来纳州罗利市）的Jason Wong团队在《Drug Metabolism and Disposition》发表创新研究。他们开发了"DDI-CYP代谢集成模型"，通过三级预测架构：首先训练CYP抑制/底物特异性模型，将预测结果与分子结构指纹融合，最终构建DDI分类器。研究创新性地引入 pregnane X受体(PXR)调控数据，并采用FCFP6/ECFP6等差异化指纹策略，使模型准确率提升至85%。更突破性的是，团队建立了可视化不良结局路径(AOP)，首次实现从分子相互作用到临床表型的机制溯源。

关键技术包括：1) 整合15个数据集（含6个CYP抑制、6个CYP底物及2个PXR数据集）；2) 对比测试ADA、深度学习(DL)、随机森林(RF)等算法；3) 开发基于Russell-Rao相似度的特征优化方法；4) 通过 applicability domain 分析评估模型外推性能。

【Supporting Models】
优化后的CYP3A4抑制模型AUC达0.91，显著优于文献报道的相似性模型（72%准确率）。PXR模型成功捕获他汀类药物诱导酶表达的特性，为代谢酶上调机制预测提供新工具。

【Discussion】
相比传统单层次建模，该集成框架优势体现在：1) 通过CYP活性预测间接捕获药物代谢特征；2) 2048位ECFP6指纹保留立体构象信息；3) 贝叶斯网络处理缺失数据能力强。值得注意的是，模型在抗抑郁药组合预测中表现突出，这与CYP2D6多态性临床观察高度吻合。

这项研究标志着DDI预测从"黑箱"向可解释模型的范式转变。其临床价值在于：1) 可预警上市后药物的潜在相互作用；2) 指导个体化用药方案制定；3) 为FDA"药物相互作用指南"提供计算依据。正如通讯作者Sean Ekins强调，该AOP框架未来可扩展至转运体介导的DDI预测，有望成为药物警戒体系的新基石。文末特别致谢已故的Curt M. Breneman教授在分子描述符领域的开创性贡献。