基于FAERS和VigiBase数据的GLP-1受体激动剂与抑郁障碍关联性研究：一项药物警戒学分析

本研究针对GLP-1RAs（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）潜在的神经精神不良事件争议，通过分析FAERS和VigiBase两大数据库的个体病例安全报告(ICSRs)，首次发现司美格鲁肽(semaglutide)与抑郁障碍存在特异性关联信号(ROR 1.26-1.38)，而利拉鲁肽(liraglutide)和替尔泊肽(tirzepatide)未显示类似信号，为临床差异化用药监测提供重要依据。

　　

在全球5.37亿糖尿病患者与6.5亿肥胖患者的健康危机背景下，代谢疾病与抑郁障碍的共病现象日益严峻。这类患者抑郁风险是普通人群的两倍，形成代谢功能障碍与情绪障碍相互加剧的恶性循环。尽管GLP-1受体激动剂(GLP-1RAs)作为革命性代谢治疗药物展现出卓越疗效，其神经精神安全性却存在争议——冰岛药监局曾报告150例自杀/自伤行为案例，而现有药品说明书仅标注头晕等轻微神经系统副作用。更矛盾的是，虽然GLP-1RAs在中枢神经系统情绪调节区域广泛表达，临床研究反而显示其可能具有抗抑郁作用，这种理论与现实的背离使得全面评估其精神安全性成为当务之急。

中南大学湘雅医院药学部的研究团队在《eClinicalMedicine》发表了一项突破性研究。他们遵循READUS-PV指南，对FDA不良事件报告系统(FAERS)和WHO全球数据库(VigiBase)截至2024年的数据进行分析，采用报告比值比(ROR)和贝叶斯信息成分(IC)进行不成比例分析，结合时间-to-onset分析和共用药评估。研究特别关注司美格鲁肽、利拉鲁肽和替尔泊肽三种GLP-1RAs，通过分层分析和活性对照比较（包括二甲双胍、恩格列净和奥利司他），并运用韦布尔形状参数(WSP)分析时间分布模式。

研究结果显示，仅在司美格鲁肽组观察到抑郁障碍的显著不成比例报告信号：FAERS数据库ROR 1.26(95%CI 1.15-1.37)，IC 0.33(95%CI 0.20-0.45)；VigiBase数据库ROR 1.38(95%CI 1.27-1.49)，IC 0.46(95%CI 0.34-0.57)。分层分析显示女性患者和医疗专业人员报告中的信号更强。时间-to-onset分析表明司美格鲁肽相关抑郁呈早期失效型模式(β=0.71)，中位发生时间为23天。值得注意的是，利拉鲁肽和替尔泊肽在所有分析中均未显示类似信号。

讨论部分指出，这一发现与GLP-1RAs神经保护作用的既定认知形成鲜明对比——临床前研究显示该类药物可通过抗神经炎症、调节神经递质(5-羟色胺、多巴胺、GABA)和增强神经可塑性等机制改善情绪。研究者认为这种矛盾可能反映临床试验与真实世界的差异：前者通常排除精神共病患者且随访期较短，而后者包含更广泛人群。尽管存在报告偏倚等局限，跨数据库的一致性信号仍提示需要药物特异性而非类别统一的监测策略，尤其对具有精神病史的女性患者应加强用药初期监测。

这项研究的重要意义在于首次通过大规模药物警戒数据揭示GLP-1RAs类药物在抑郁风险上的异质性，挑战了"类别效应"的固有认知。为临床实践提供三点关键启示：需建立针对司美格鲁肽的特定监测方案；用药初期应加强精神症状评估；女性及有精神病史患者需要更密切随访。未来需要前瞻性研究来阐明潜在机制，并开发精准的风险分层工具。