低剂量氟暴露破坏CD4+T细胞平衡的免疫毒性机制及其公共卫生意义

本研究针对低剂量氟暴露（≤1.5 mg/L）对CD4+T细胞亚群平衡的影响，首次采用CyTOF技术构建人群免疫图谱，结合大鼠模型发现长期低氟暴露通过干扰IFN-γ/IL-2/IL-12p70通路导致Th1/Th2和Th1/Th17比例失衡，为氟中毒的免疫损伤机制提供新证据。

　　

氟作为自然界广泛存在的元素，通过饮用水、食物等途径进入人体，其安全限值一直是公共卫生领域关注的焦点。尽管世界卫生组织（WHO）设定的饮用水氟安全限值为≤1.5 mg/L，但越来越多的证据表明，即使在此限值内，长期低剂量氟暴露仍可能导致骨骼损伤、神经系统异常等多系统损害。尤其值得注意的是，作为机体防御核心的免疫系统可能成为氟毒性的重要靶点——既往研究发现氟暴露会改变T细胞亚群比例，但低剂量暴露对CD4⁺T细胞介导的适应性免疫的具体影响仍是一块亟待填补的科学拼图。

中国疾病预防控制中心地方病控制中心与哈尔滨医科大学的研究团队在《Environmental Research》发表的重要成果，首次采用飞行时间流式细胞技术（CyTOF）绘制了不同水氟暴露地区人群的CD4⁺T细胞免疫图谱，并通过大鼠模型系统解析了低剂量氟暴露对Th1/Th2/Th17细胞平衡的动态影响。这项研究不仅揭示了氟干扰免疫平衡的分子开关，更对修订饮用水安全标准提供了关键科学依据。

研究团队采用多维度技术路线：首先在黑龙江肇东市选取4个不同水氟浓度（0.57-2.03 mg/L）的村庄建立256人队列，通过CyTOF进行CD4⁺T细胞亚群聚类；同时建立低（20.9 mg/L NaF）、中、高剂量氟暴露大鼠模型，设置短期（30天）、长期（90天）及改水干预组，采用流式细胞术分析脾脏Th1/Th2/Th17比例，并检测血清IFN-γ、IL-2等12种细胞因子。

人群研究发现
CyTOF聚类首次揭示高低氟暴露地区存在显著的Th1、Th17、滤泡辅助T细胞（Tfh）和初始T细胞比例差异。伪时间分析显示，虽然水氟浓度不改变CD4⁺T细胞分化轨迹，但会显著影响终末亚群构成，提示氟可能干扰细胞命运决定而非发育路径。

动物实验验证
短期高氟暴露即引起Th1、Th2、Th17比例同步升高；而长期暴露下，即使中低剂量也会导致Th2/Th17优势性漂移——这种失衡在低氟组改水干预后仍难以完全逆转。细胞因子检测发现，慢性氟暴露会特异性抑制Th1相关因子（IFN-γ、TNF-α、IL-2），同时异常升高IL-12p70，形成"低IFN-γ高IL-12p70"的特殊免疫微环境。

机制探讨
研究人员提出氟可能通过双重途径破坏免疫平衡：一方面直接抑制Th1特征性细胞因子IFN-γ和IL-2的分泌，削弱细胞免疫应答；另一方面通过异常激活IL-12p70，打破与Th2/Th17细胞间的反馈调节环路。这种持续性的免疫失衡状态，可能是氟相关自身免疫疾病发病率升高的重要诱因。

这项研究的突破性在于：首次在人群层面证实低剂量氟暴露的免疫毒性阈值可能低于现行WHO标准；发现IL-12p70作为氟暴露的新型生物标志物；提出"时间-剂量-干预"三维模型解释氟免疫毒性的动态特征。这些发现不仅为氟中毒的早期预警提供了Th1/Th17比值等可量化指标，更提示现行水氟安全标准可能需要结合长期暴露效应进行重新评估。正如作者Zhou J等强调的，在推进改水降氟工程的同时，应加强对低氟地区人群的免疫功能监测，这对实现"精准预防"的公共卫生目标具有重要指导价值。