不孕、流产、死产及产次与骨质疏松症的关联：五项队列研究的汇总分析

本研究通过汇总国际生殖健康与慢性病生命周期研究协作组（InterLACE）五项队列数据，首次系统评估女性生育史（不孕、流产≥3次、死产、低产次）与骨质疏松症风险的关系。结果显示上述因素均显著增加风险（HR 1.14-1.20），且不受自然绝经年龄影响，为骨质疏松症性别特异性风险评估提供了新依据。

　　

骨质疏松症作为绝经后女性健康的重要威胁，其发病机制长期聚焦于雌激素水平下降。然而，越来越多的证据表明，女性特有的生殖特征可能通过更复杂的生物学途径影响骨代谢。尽管既往研究提示妊娠次数、哺乳史等与骨密度存在关联，但关于不孕、流产、死产等生殖异常事件是否构成独立风险因素，仍缺乏系统性证据。这一知识空白使得临床风险评估模型缺失关键维度，也阻碍了针对性预防策略的制定。

为解答这一科学问题，昆士兰大学公共卫生学院（The University of Queensland, School of Public Health）联合国际生殖健康与慢性病生命周期研究协作组（InterLACE）成员机构，开展了一项跨洲际的大型队列汇总分析。研究人员整合来自澳大利亚、欧洲和北美的5项前瞻性与回顾性队列数据，涵盖141,222名自然绝经女性，通过多中心协作首次系统评估了不孕史、反复流产（≥3次）、死产及低产次与骨质疏松症的剂量-效应关系。这项具有里程碑意义的研究成果发表于生殖医学顶级期刊《Fertility and Sterility》。

研究采用三项关键技术方法：1）国际多中心队列数据标准化整合，通过统一变量定义实现InterLACE联盟五项队列（包括SWAN、ALSWH等知名研究）数据合并；2）时变协变量Cox回归模型，在调整种族、BMI等固定因素后，特别处理绝经年龄的动态影响；3）复合终点判定，综合运用问卷调查、医院记录、处方数据等多源信息确诊骨质疏松症病例。

研究结果揭示：
不孕与骨质疏松风险
经多变量调整后，不孕史女性发生骨质疏松的风险显著增加16%（HR=1.16，95%CI：1.13-1.19），提示卵巢功能异常或子宫内膜容受性缺陷可能通过骨代谢调控通路产生远期影响。

流产次数的剂量效应
与无流产史者相比，≥3次流产者风险升高17%（HR=1.17，95%CI：1.05-1.30），而1-2次流产未达统计学显著性，表明存在明确的阈值效应，可能与反复妊娠丢失导致的累积性内分泌紊乱有关。

死产的独立风险
死产史使骨质疏松风险提升14%（HR=1.14，95%CI：1.10-1.17），该关联在排除不孕女性后依然存在，提示胎盘功能异常或胎儿-母体界面信号传导障碍可能通过非雌激素途径损害骨骼稳态。

产次的保护梯度
未生育女性风险最高（HR=1.20），单产次者风险降低但仍高于多产次群体（HR=1.15），证实足月妊娠对骨骼的累积保护效应，可能与妊娠相关骨重建（pregnancy-associated bone remodeling）的长期获益有关。

值得注意的是，上述关联在进一步调整绝经年龄后仅轻微衰减，说明生殖因素主要通过独立于绝经时间的机制影响骨健康。分子流行病学研究推测可能涉及：1）抗苗勒管激素（AMH）水平异常导致的成骨细胞-破骨细胞平衡失调；2）反复妊娠失败诱发的慢性低度炎症状态；3）胎盘源性激素（如松弛素）分泌缺陷对骨微结构的远期编程效应。

这项研究首次在人群水平证实女性生殖史应作为骨质疏松风险评估的必要维度。临床实践中，对有不孕、反复流产或死产史的女性，建议提前启动骨密度监测并考虑预防性干预。从公共卫生视角看，研究为开发性别特异性的骨质疏松预测模型提供了关键参数，也为探索生殖-骨骼轴（reproductive-skeletal axis）的分子机制开辟了新方向。未来研究需进一步阐明：1）辅助生殖技术（ART）后妊娠是否改变风险模式；2）不同流产类型（如胚胎停育与自然流产）的差异化影响；3）产次与哺乳周期的交互作用。这些发现将推动骨质疏松防治从"雌激素中心范式"向"生命周期整体观"的范式转变。