综述：CRISPR/Cas系统：作为治疗递送策略改善单基因人类疾病的强大工具——当前应用与挑战

这篇综述聚焦CRISPR/Cas基因编辑技术在亨廷顿病（HD）治疗中的应用潜力，系统梳理了神经营养因子（NTFs）通过促进神经元存活、轴突再生等机制延缓HD进展的研究证据。文章指出，基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法联合脑源性神经营养因子（BDNF）等靶向干预，为单基因遗传病治疗提供了新范式。

　　

Abstract

亨廷顿病（Huntington's disease, HD）作为一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，其特征性病理改变包括纹状体投射神经元缺陷、皮质神经元变性及基底节功能障碍。目前该病致病机制尚未完全阐明，临床缺乏根治性治疗手段。

基因治疗策略的突破

近年研究证实，CRISPR/Cas9系统可通过精准编辑突变型huntingtin（mHTT）基因实现病因治疗。动物模型显示，AAV9载体递送的Cas9/sgRNA复合体能显著降低纹状体中mHTT蛋白聚集，改善运动协调障碍。值得注意的是，神经营养因子家族（如BDNF、GDNF）的协同应用可增强神经保护效果——其机制涉及激活TrkB受体通路、抑制caspase-3凋亡途径等。

递送技术的挑战

尽管体外实验取得突破，但血脑屏障（BBB）穿透效率仍是体内治疗的主要瓶颈。最新开发的穿越BBB的纳米载体（如葡聚糖包被的金纳米颗粒）可将编辑效率提升至70%，同时降低脱靶风险。此外，诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的神经元移植联合基因编辑，展现出长期疗效潜力。

临床转化前景

当前已有三项基于AAV-NTF的HD临床试验进入Ⅱ期，其中BDNF颅内注射方案使患者统一亨廷顿病评定量表（UHDRS）评分改善达34%。不过，基因编辑疗法的免疫原性问题和剂量控制仍需优化。未来研究应聚焦于开发组织特异性启动子和可调控的CRISPR系统，以实现更精准的干预。