揭示蛋白质折叠与错误折叠的动力学竞争：P.69T pertactin通路中间体的鉴定

来自国际研究团队针对大分子蛋白质折叠难题取得突破性进展。该研究通过开发"变性剂挑战"双跳变实验技术，首次鉴定出β-螺旋蛋白P.69T（539 aa）折叠过程中的关键通路中间体PFS*，揭示其C端至N端的矢量折叠机制与细菌外膜转运过程的一致性，为理解蛋白质折叠信息编码与细胞环境约束的协同作用提供新见解。

　　

这项开创性研究揭示了大型蛋白质折叠过程中鲜为人知的动力学竞争机制。以539个氨基酸的β-螺旋结构蛋白P.69T pertactin为模型（目前已知能从变性剂可逆折叠的最大蛋白质），研究人员巧妙利用其缓慢的折叠动力学特性，开发出创新的"变性剂挑战"双跳变实验方案。

实验发现了一个关键的通路中间体PFS*，其结构特征与之前发现的动力学陷阱部分折叠态(PFS)相似——都具有C端折叠结构和无序N端，但解折叠速度显著更快。深入研究表明，PFS不仅是解折叠中间体，更是P.69T折叠过程中的必经之路。这些发现支持了C端至N端的矢量折叠模型：折叠从C端启动，限速步骤是形成瞬时的PFS中间体，这个中间体恰好处在正确折叠与错误折叠路径的分岔口。

值得注意的是，这种从C端到N端的程序性折叠过程，与P.69T在细菌外膜转运时的折叠方式高度一致。研究结果首次在分子层面阐明了氨基酸序列编码的折叠信息与细胞环境时空约束如何协同作用，既促进正确折叠又抑制错误折叠。对于理解大型蛋白质复杂的"折叠漏斗"能量景观导航机制具有里程碑意义，为相关蛋白质错误折叠疾病的发病机制研究提供了新视角。