手性亚磺酰亚胺酯的催化不对称合成：碘介导的亚磺酰胺氧化酯化新策略

本研究突破性地开发了基于立体构型钴(III)配合物催化的碘正离子促进策略，实现了70余种手性亚磺酰亚胺酯(sulfinimidate esters)的高效合成（最高98.5:1.5 er）。通过亚磺酰胺(sulfenamides)的立体选择性氧化酯化，解决了含氮硫(IV)化合物催化不对称合成的长期挑战，为药物研发提供了新型手性硫分子平台。

　　

在药物化学和不对称合成领域，含氮硫化合物（aza-sulfur compounds）如亚砜亚胺(sulfoximines)和亚磺酰亚胺(sulfilimines)因其独特的理化性质日益受到关注。这类化合物不仅可作为新型药效团（pharmacophore）改善药物代谢特性，还能作为手性配体或有机催化剂。然而，具有S(IV)立体中心的亚磺酰亚胺酯(sulfinimidate esters)的催化不对称合成，始终是未攻克的难题。传统方法依赖手性亚磺酰胺(sulfinamides)的立体特异性转化，但催化体系的发展长期停滞，严重限制了这类化合物的应用潜力。

安徽农业大学的研究人员通过立体构型钴(III)阴离子配合物（stereogenic-at-Co(III) complexes）的巧妙设计，开创性地实现了亚磺酰胺的碘正离子(I⁺)介导氧化酯化。该策略利用N-碘代丁二酰亚胺(NIS)作为氧化剂，在-40°C条件下立体选择性地构建硫-氮双键(S=N)，形成关键的手性亚磺酰亚胺碘中间体(sulfinimidoyl iodide intermediates)。随后通过S_N2型亲核取代，实现醇类化合物的高效引入，最终获得结构多样的手性产物。

关键技术包括：(1) 立体构型钴(III)阴离子配合物催化体系优化；(2) 碘正离子介导的立体选择性氧化反应；(3) 分子筛调控的反应条件筛选；(4) 手性中间体的非对映选择性捕获验证；(5) 克级规模放大实验。

【底物适用范围】
研究系统考察了70余种底物组合：
• 醇类范围：线性醇(4b-4f)、支链醇(4g-4h)、脂环醇(4i-4m)、芳基醇(4n-4y)及含氟/炔基等官能团醇(4z-4ae)均表现良好
• 亚磺酰胺范围：吸电子(4ag-4am)与供电子芳基(4an-4aq)、杂环(4ax-4ay)、烷基(4az-4bc)及酰基衍生物(4bd-4bz)均适用

【合成应用】
手性产物可高效转化为多种含氮硫骨架：
• 与格氏试剂反应5分钟内获得手性亚磺酰亚胺(sulfilimines 5a-5d)
• 胺解反应构建磺胺脒(sulfinamidines 5e-5f)
• 钌催化氧化得亚磺酰亚胺酯(sulfonimidate esters 5g)

【机理研究】
通过非线性效应(NLE)和手性探针实验证实：
• 反应经历立体控制的碘化步骤生成手性中间体
• 立体构型钴(III)配合物通过Br?nsted酸活化模式促进转化
• 分子筛可抑制背景反应提高对映选择性

该研究发表于《Nature Communications》的重要意义在于：首次实现了催化不对称合成亚磺酰亚胺酯的突破，产物的高衍生化能力为抗糖尿病、抗病毒等药物研发提供了新分子工具。立体构型金属配合物的设计思路，为其他硫中心手性化合物的合成开辟了新途径。