综述：新辅助治疗在局部晚期结肠癌中的作用

（编辑推荐）本综述系统阐述了新辅助治疗（NAC）在局部晚期结肠癌（LACC）中的最新进展，重点分析了错配修复状态（dMMR/pMMR）对化疗（FOLFOX/CAPOX）及免疫治疗（PD-1/CTLA-4抑制剂）疗效的影响，并探讨了FOxTROT、NICHE等关键临床试验的突破性成果。

　　

引言

结肠癌作为全球高发恶性肿瘤，传统治疗依赖术后辅助化疗。近年研究显示，新辅助治疗（NAC）在局部晚期结肠癌（LACC）中展现出显著优势，其通过术前缩小肿瘤（降期）及清除微转移灶，改善手术效果。这一策略已在胃癌、直肠癌中确立地位，而结肠癌因解剖差异面临独特挑战。

左右半结肠癌的关键差异

右半结肠癌（RCC）与左半结肠癌（LCC）在分子特征和治疗响应上存在显著差异：

• RCC：多见微卫星不稳定（dMMR）、BRAF/KRAS突变，对免疫治疗（如PD-1抑制剂）敏感；
• LCC：以染色体不稳定和TP53突变为特征，更响应奥沙利铂方案（FOLFOX）。
  解剖上，RCC因肠系膜血管复杂，新辅助治疗可提升手术可行性；LCC则因空间狭窄，术后更易实现腹腔镜切除。

新辅助治疗的四大优势

1. 生存获益：Meta分析显示NAC组5年总生存（OS）达79.9%，显著高于直接手术组（72.6%）。NICHE试验中dMMR患者免疫治疗后病理完全缓解（pCR）率69%，且25个月无复发。
2. 化疗耐受性提升：术前患者体能状态更佳，避免术后并发症延误治疗。
3. 手术可切除性改善：FOxTROT试验证实NAC组R0切除率提高（95% vs 90%），pT4分期显著减少。
4. 非手术管理潜力：部分pCR患者或可避免手术，采用"观察等待"策略。

挑战与风险

• 疾病进展风险：约7%患者化疗期间出现梗阻/穿孔需急诊手术；
• 分期误差：CT对T/N分期准确率仅60-62%，可能导致过度治疗；
• 治疗毒性：奥沙利铂致52.2%患者出现神经毒性，免疫治疗相关不良反应（irAE）发生率12%；
• 病理评估干扰：肿瘤退缩可能影响术后分期准确性。

pMMR肿瘤的循证证据

FOxTROT试验（NCT00647530）显示，术前6周FOLFOX治疗使2年复发风险降低28%（HR 0.72）。中国OPTICAL试验（NCT02572141）进一步证实，NAC组3年OS达94.9%，女性患者无病生存（DFS）获益显著。而北欧NeoCol试验虽未显示生存差异，但NAC组术后并发症减少。

dMMR肿瘤的免疫治疗突破

NICHE试验（NCT03026140）采用纳武利尤单抗（nivolumab）+伊匹木单抗（ipilimumab）新辅助方案，dMMR患者pCR率69%，且无一例复发。VOLTAGE-A研究在直肠癌中观察到类似效果，提示免疫治疗可能重塑dMMR肿瘤治疗范式。

未来方向

• 生物标志物探索：POLE/POLD1突变、ctDNA动态监测及肠道菌群（如Fusobacterium）可能优化患者分层；
• 联合策略：NICHE-3试验探索FOLFOX+免疫治疗协同效应，pMMR组病理缓解率达45%；
• 非手术管理：NICHE-2试验正评估dMMR患者内镜完全缓解后监测替代手术的可行性。

结论

新辅助治疗为LACC提供了从手术降期到微转移清除的多重获益，但需平衡疗效与风险。随着NCCN/ESMO指南逐步纳入相关证据，个体化治疗（如dMMR首选免疫治疗）将成为趋势。未来需通过精准分期、新型联合方案及长期随访数据进一步优化策略。