综述：纳米医学视角下改善CAR-T细胞疗法的创新策略

这篇综述系统探讨了如何通过纳米医学技术解决CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法面临的挑战，包括低转导效率、病毒载体安全性、肿瘤微环境（TME）免疫抑制及细胞因子释放综合征（CRS）等不良反应。文章重点介绍了脂质纳米颗粒（LNP）、聚合物纳米载体等非病毒递送系统在CAR基因编辑中的应用，以及光热疗法（PTT）、可植入支架等纳米策略增强CAR-T疗效的机制，为肿瘤免疫治疗提供了多学科交叉的创新思路。

　　

纳米医学视角下的CAR-T疗法革新

引言
CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法通过基因工程改造T细胞，使其特异性识别并清除肿瘤细胞，在血液肿瘤治疗中展现出革命性潜力。然而，病毒载体介导的基因转导存在插入突变风险，且实体瘤中物理屏障和免疫抑制性TME限制了疗效。纳米医学技术通过模块化设计、精准递送和微环境调控，为突破这些瓶颈提供了全新解决方案。

CAR-T疗法的局限性
低转导效率是非病毒方法的普遍缺陷，如睡美人转座子系统的效率仅28.8%。病毒载体虽效率高，但γ-逆转录病毒可能激活LMO₂原癌基因。此外，TME中髓系来源抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）通过分泌腺苷等代谢产物抑制CAR-T功能，而CRS和神经毒性（ICANS）等不良反应与IL-6等细胞因子风暴密切相关。

纳米递送系统重塑CAR-T制备
聚合物纳米颗粒（如PBAE）通过核定位信号肽增强基因递送，其酯键水解特性降低了聚乙烯亚胺（PEI）的细胞毒性。研究显示，负载Foxo1^3A mRNA的纳米颗粒可促进中央记忆T细胞（T_CM）扩增。脂质纳米颗粒（LNP）的离子化特性使其在酸性内体中触发膜融合，C14-4配方在T细胞中的mRNA递送效率优于电穿孔。更巧妙的是，共递送PD-1 siRNA的LNP能同步阻断免疫检查点，形成“超级CAR-T”。

纳米技术增强疗效的三大策略

1. 光热重塑疗法：金纳米棒等光热剂在808 nm激光下局部升温至45°C，破坏肿瘤基质并诱导血管舒张，使CAR-T浸润提升3倍。ICG负载的PLGA纳米颗粒联合CSPG4靶向CAR-T，可协同激活树突细胞（DC）招募。
2. 可植入支架：温敏性PNP水凝胶动态释放IL-15，使CAR-T在体内扩增100倍。仿生淋巴结支架通过CD3/CD28抗体模拟抗原呈递，维持T细胞活性长达30天。
3. 毒性调控：巨噬细胞膜包被的纳米颗粒通过表面IL6R吸附细胞因子，而PEG600K“隐形衣”可暂时阻断CAR-T与单核细胞的危险互作，延迟CRS发生。

挑战与展望
尽管纳米CAR-T疗法在PDX模型中展现潜力，但材料免疫原性和规模化生产仍是临床转化障碍。人工智能辅助的LNP设计及患者特异性靶点预测，或将成为突破方向。正如COVID-19 mRNA疫苗所验证的，纳米技术与细胞治疗的交叉融合，正开启肿瘤免疫的精准调控新时代。