基于II/III期随机对照试验的转移性去势抵抗性前列腺癌一线治疗方案疗效与安全性网络荟萃分析

这篇系统性综述和网络荟萃分析(NMA)全面评估了30种转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)一线治疗方案，揭示PARP抑制剂(PARPi)联合雄激素受体信号抑制剂(ARSI)在HRR基因突变患者中展现出最优的影像学无进展生存(rPFS)获益(HR=0.20)，但需警惕其安全性风险。研究为临床决策提供了循证医学证据。

　　

引言
前列腺癌(PCa)作为男性第二大常见恶性肿瘤，在进展至转移性去势抵抗阶段(mCRPC)后成为临床治疗难点。传统雄激素剥夺疗法(ADT)失效后，治疗格局历经从多西他赛(Doc)化疗到新型内分泌治疗的演变。近年来，针对同源重组修复(HRR)基因缺陷的PARP抑制剂(PARPi)与雄激素受体信号抑制剂(ARSI)的联合策略崭露头角，其理论基础在于AR信号与DNA修复通路的交互调控——AR信号可下调HRR基因表达，而PARPi能通过"合成致死"机制选择性杀伤HRR缺陷细胞。

研究方法
这项PROSPERO注册的系统评价严格遵循PRISMA-NMA指南，检索了截至2023年6月的35项RCT（24,400例患者）。采用贝叶斯框架进行固定效应模型网络荟萃分析，主要终点包括总体生存期(OS)和影像学无进展生存(rPFS)，次要终点涵盖无进展生存(PFS)、前列腺特异性抗原进展时间(TTPP)及不良事件(AE)。通过SUCRA曲线进行疗效排序，并依据GRADE体系评估证据质量。特别针对PARPi+ARSI双药方案（如PROpel研究的奥拉帕利+阿比特龙、TALAPRO-2的他拉唑帕利+恩扎卢胺）进行了HRR突变亚组分析。

核心发现
疗效分析显示，在非多西他赛组中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺以HR 0.20(95%CI 0.16-0.25)的压倒性优势位居rPFS改善榜首，较单药ARSI提升约60%疗效。奥拉帕利联合阿比特龙则在OS延长方面表现突出(HR 0.69)。值得注意的是，镭-223在骨转移亚组中展现出意外OS获益，可能与其精准靶向特性相关。然而在多西他赛组中，各类联合方案均未显著超越单药疗效。

安全性警示
AE分析呈现"疗效-毒性"的权衡悖论：PARPi双药方案虽疗效卓越，但任何级别AE发生风险增加2.3倍，≥3级AE风险提升1.8倍。典型毒性谱包括贫血(15.3%)、感染(20.1%)等。相较之下，镭-223展现出最佳安全性(OR 0.58)，免疫疗法Sipuleucel-T的≥3级AE发生率最低。

临床启示
分子分型指导的治疗策略成为亮点：在HRR突变人群（特别是BRCA2缺失）中，PARPi双药方案的rPFS获益最为显著，而野生型患者获益有限。治疗史分析提示，既往接受过新型内分泌治疗的mCRPC患者可能对后续ARSI产生交叉耐药。指南推荐方案敏感性分析验证了核心结论的稳健性。

研究展望
该研究为mCRPC精准治疗提供了三级证据链：HRR突变患者首选PARPi+ARSI双药；广泛骨转移考虑镭-223；需平衡疗效与毒性时可采用序贯策略。未来需关注fuzuloparib等新型PARPi的临床数据，并探索AR-V7等耐药标志物的预测价值。研究者特别强调，在临床实践中应结合NGS检测结果、转移灶分布和既往治疗史进行个体化决策。