藻源抗高血压肽的肾脏抗衰老潜力：基于蛋白质互作网络与分子对接的机制探索

这篇综述系统探讨了藻源抗高血压肽（ACEIs）通过调控衰老相关蛋白互作网络（PPI）延缓肾脏衰老的分子机制。研究整合了人类衰老基因组资源（HAGR）数据库，构建了包含607个节点的衰老PPI网络，筛选出IL1B、FN1、STAT3等关键靶点，并通过分子对接验证了KTFPY等藻源肽与ACE、AGTR1/2及衰老相关蛋白的强结合力（BA<-7 kcal/mol），为开发兼具降压和抗衰老功能的肽类疗法提供了新思路。

　　

引言：肾脏衰老与高血压的恶性循环

细胞衰老通过分泌衰老相关分泌表型（SASP）驱动组织功能障碍，而肾脏作为高负荷器官更易受衰老影响。高血压会加速肾小球硬化和肾小管萎缩，形成"衰老-高血压-肾功能恶化"的恶性循环。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）和天然生物活性肽通过抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）成为干预靶点。

方法学：多组学整合分析策略

研究从人类衰老基因组资源（HAGR）获取279个衰老相关基因，通过STRING数据库构建包含607个节点、5675条边的蛋白互作网络（PPI），聚类系数达0.402。使用cytoHubba插件筛选出IL1R、CD4、FN1等核心节点，并提取肾脏表达亚网络（78节点）。从藻类肽数据库Pariset筛选54个抗高血压肽，经AllerCatPro和ToxinPred评估安全性，最终获得KTFPY等7个非过敏原性肽段。采用Hex 8.0进行刚性分子对接，网格分辨率0.6?，Vina计算结合能（BA）。

关键发现：PPI网络揭示衰老枢纽

肾脏衰老亚网络分析显示：

1. 炎症枢纽：IL1B与STAT3形成调控核心，参与ERK1/2信号通路（p<0.05）

2. 纤维化枢纽：FN1与胶原结合活性显著，其抑制剂pUR4的对照结合能为-6.8 kcal/mol

3. 免疫调控：CD44⁺与KPSSPPEE参照肽的氢键数量比藻源肽少3个

4. ACE互作模块：ACE与AGTR1/2形成功能单元，与VYRT肽结合能达-9.2 kcal/mol

藻源肽的突破性表现

分子对接显示：

• KTFPY：同时靶向FN1（BA=-8.4 kcal/mol）和CD44（较参照肽提高32%）

• VYRT：与ACE疏水结合腔形成4个氢键，结合能优于临床药物Moexipril

• PGDTY：特异性结合STAT3的SH2结构域（ΔG=-7.9 kcal/mol）

• MTFF：与IL1B的β-桶状结构产生π-π堆积作用

经典ACE抑制剂的意外发现

奎那普利等药物除抑制ACE外，还表现出：

• 与CD68结合能<-8 kcal/mol（可能调节巨噬细胞衰老）

• 与CD45的PTPase结构域结合（或影响T细胞活化）

• 与FN1的III型纤维连接蛋白域相互作用

讨论：从计算生物学到转化医学

藻源肽的多靶点特性源于其特殊结构：

1. 末端酪氨酸（Y）：与ACE锌离子配位域形成配位键

2. 脯氨酸残基：维持β-转角构象增强膜穿透性

3. 苯丙氨酸簇：通过疏水作用稳定SASP因子结合

研究局限性包括刚性对接未考虑蛋白构象变化，未来需通过：

• 分子动力学模拟验证结合稳定性

• 体外SASP因子分泌检测（如IL-6 ELISA）

• 衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色实验

结论：双功能肽疗法的曙光

该研究首次系统揭示藻源抗高血压肽通过调控IL1B-FN1-STAT3衰老轴发挥肾脏保护作用，其中KTFPY和VYRT等肽段展现出优于传统ACEIs的多靶点特性。经典降压药与CD68等衰老靶点的意外结合，为药物重定位（drug repurposing）提供新思路。后续研究将聚焦于肽段优化（如D-氨基酸替换）和动物模型验证，推动抗衰老肽疗法的临床转化。