高胆固醇饮食下ABCA1在肺组织胆固醇稳态中的特异性调控机制及NF-κB通路作用

本研究揭示了ATP结合盒转运体A1（ABCA1）和固醇27-羟化酶（CYP27A1）在高胆固醇饮食（HCD）条件下对肺组织胆固醇代谢的独特调控作用。通过建立CYP27A1基因敲除（KO）小鼠模型，结合转录组测序（RNA-seq）技术，发现肺组织通过上调ABCA1表达维持胆固醇稳态，其机制可能涉及核因子κB（NF-κB）信号通路激活，为代谢性肺疾病防治提供新靶点。

　　

1 引言

胆固醇作为细胞膜关键组分，其代谢失衡与动脉粥样硬化、脂肪肝及肺部疾病密切相关。肺组织中胆固醇是肺泡表面活性物质的主要中性脂质，具有先天免疫功能。ATP结合盒转运体A1（ABCA1）作为胆固醇逆向转运的关键蛋白，其缺陷会导致细胞内胆固醇蓄积。近年研究发现ABCA1不仅参与心血管疾病，还与肺癌发生发展相关。固醇27-羟化酶（CYP27A1）是胆固醇代谢的核心酶，其催化产物27-羟基胆固醇（27-HC）可通过激活肝X受体（LXR）促进ABCA1介导的胆固醇外排。然而，ABCA1和CYP27A1在肺组织胆固醇稳态中的特异性调控机制尚不明确。

2 实验方法与动物模型

研究采用C57BL/6J背景的CYP27A1基因敲除（CYP27A1^(?/?)）小鼠，设置野生型（WT）和KO小鼠分别接受正常饮食（ND）或含1.25%胆固醇的高胆固醇饮食（HCD）干预12周。通过油红O（ORO）染色观察肝肺组织脂质沉积，Western blot和qRT-PCR检测胆固醇代谢相关蛋白表达，RNA-seq分析肺组织转录组变化。

3 研究结果

3.1 组织特异性代谢响应

HCD喂养导致WT小鼠肝脏出现显著脂质积累，伴随ABCA1和CYP27A1表达下调；而肺组织虽出现LDLR和HMGCR下调，但ABCA1和CYP27A1表达反而上调。在CYP27A1^(?/?)小鼠中，肝脏脂质沉积加剧且ABCA1进一步抑制，但肺组织ABCA1仍保持高表达。

3.2 表型特征分析

HCD引起WT小鼠体重下降但肝脏指数升高，血清总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）显著增加。KO小鼠基础状态下即表现出肝脏TC/TG水平升高和轻度脂肪变性。

3.3 细胞定位特征

免疫荧光显示肺组织中ABCA1主要定位于肺泡II型上皮细胞（SFTPC⁺），而在巨噬细胞（CD68⁺）中未见明显表达变化，提示肺泡上皮细胞是维持肺胆固醇稳态的关键效应细胞。

3.4 分子机制探索

转录组分析发现肺组织差异表达基因显著富集于NF-κB等炎症相关通路。实验验证显示HCD和CYP27A1缺失均能激活NF-κB通路，伴随促炎因子TNF-α/IL-1β上升和抗炎因子IL-10下降，其表达趋势与ABCA1变化一致。

4 讨论

研究首次揭示肺组织通过独特的ABCA1调控网络抵抗HCD诱导的代谢压力。与传统认知不同，CYP27A1缺失时肺组织通过NF-κB等替代途径维持ABCA1高表达，这种"肝-肺代谢轴"的差异调控可能是肺组织避免脂质沉积的关键机制。值得注意的是，27-HC/LXR经典通路在肝脏占主导地位，而肺组织可能更多依赖炎症-代谢交叉对话实现稳态调节。

5 结论

该研究阐明ABCA1在肝肺组织中的差异性调控模式：肝脏依赖CYP27A1-27-HC-LXR轴，而肺组织通过NF-κB等替代途径维持ABCA1活性。这一发现为理解器官特异性代谢调控提供新视角，ABCA1可能成为代谢性肺疾病的潜在干预靶点。研究局限性包括未考察磷脂代谢、缺乏细胞实验验证等，未来需深入探索NF-κB与ABCA1转录调控的具体分子机制。