靶向APE1/Ref-1缓解福尔马林诱导的大鼠疼痛与脊髓神经炎症：一种新型治疗策略

本文揭示了靶向氧化应激传感器APE1/Ref-1（Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1）的抑制剂E3330在福尔马林诱导的大鼠炎症性疼痛模型中的多重调控机制。研究通过抑制APE1/Ref-1的氧化还原（redox）功能，显著改善疼痛阈值、减轻脊髓神经炎症，并恢复线粒体形态。实验证实E3330通过下调NF-κB、NLRP3炎症小体及促炎因子（IL-6、TNF-α、IL-1β），上调抗炎因子IL-10，同时调节多巴胺（DA）能信号通路（DRD1/DRD2/DRD5），为临床炎症性疼痛治疗提供新靶点。

　　

背景

疼痛与炎症的复杂关联是研究的核心。福尔马林诱导的足底炎症模型通过释放免疫调节组分（如活性氧ROS和NLRP3炎症小体），激活脊髓小胶质细胞，导致中枢敏化。APE1/Ref-1作为多功能蛋白，通过调控NF-κB等转录因子参与炎症和氧化应激反应，但其在疼痛中的具体作用尚未明确。

方法

研究采用雄性SD大鼠，分为对照组、E3330组、福尔马林组和福尔马林+E3330组。通过足底注射5%福尔马林诱导炎症，评估E3330对疼痛行为（热板试验、Von Frey机械刺激）、氧化应激指标（MDA、GSH、过氧化氢酶）、线粒体形态（透射电镜）及分子标记（qPCR、ELISA、HPLC）的影响，并结合分子对接分析E3330与多巴胺受体的相互作用。

结果

1. 行为学改善：E3330显著降低福尔马林诱导的足爪水肿和痛觉过敏，恢复热/机械痛阈至基线水平。
2. 氧化应激调控：福尔马林组脊髓APE1表达下降，伴随MDA升高、GSH和过氧化氢酶活性降低；E3330逆转这些变化，并增强DPPH自由基清除能力。
3. 线粒体保护：电镜显示福尔马林组线粒体嵴断裂、尺寸缩小（123.28 nm vs 对照组230 nm），而E3330组维持正常结构（225.38 nm）。
4. 炎症通路抑制：E3330下调NF-κB、NLRP3、caspase-1、IL-1β、iNOS和TNF-α/TNFR1，同时上调抗炎因子IL-10。
5. 神经可塑性调节：福尔马林升高BDNF-TrkB和GDNF表达，E3330使其恢复正常，提示抑制疼痛敏化。
6. 多巴胺能系统干预：E3330恢复血清DA水平，降低脊髓DRD1/DRD5 mRNA，增加DRD2表达。分子对接显示E3330可能直接结合DA受体关键位点（如DRD2的Asn419）。

讨论

E3330通过“双刃剑”机制发挥作用：

• 抗氧化：通过稳定APE1抑制ROS-NF-κB-NLRP3轴，减轻线粒体损伤和细胞焦亡。
• 抗炎：阻断促炎因子级联，同时激活IL-10等保护性通路。
• 神经调节：重塑DA能信号平衡（DRD2上调可能抑制疼痛传导），并间接影响胶质细胞-神经元对话。

结论

靶向APE1/Ref-1的E3330通过多通路协同作用缓解炎症性疼痛，其独特的 redox 调控特性与DA系统交互作用为临床转化提供新思路。未来需进一步探索其在中枢镇痛环路的具体靶点及长期安全性。

（注：全文数据均源自原文实验，未添加主观推论；专业术语如NF-κB、IL-1β等保留原文格式，分子对接结果基于MOE软件分析。）