神经元靶向2-脱氧葡萄糖-树枝状聚合物-罗格列酮纳米疗法缓解小儿创伤性脑损伤的神经炎症与认知障碍

这篇研究开发了一种新型纳米递送系统2DG-D-Rosi，通过树枝状聚合物（dendrimer）载体结合2-脱氧葡萄糖（2DG）靶向神经元，显著提升抗糖尿病药物罗格列酮（Rosi）的溶解性、生物利用度及神经元特异性。体外实验证实其可减少神经元凋亡、氧化应激和炎症因子（TNF-α/IL-6）释放；体内实验显示其能穿越血脑屏障（BBB），改善TBI小鼠模型的神经炎症和认知功能，为精准纳米药物治疗神经退行性疾病提供新策略。

　　

摘要

创伤性脑损伤（TBI）是全球范围内致残率极高的神经系统疾病，尤其对儿童患者可能引发长期神经退行性病变。尽管已有多种神经保护策略，但血脑屏障（BBB）的存在限制了药物递送效率。本研究利用纳米技术突破这一瓶颈，开发了2-脱氧葡萄糖修饰的树枝状聚合物（2DG-D）负载罗格列酮（Rosi）的复合纳米系统（2DG-D-Rosi）。该系统通过2DG的葡萄糖转运体（GLUT）靶向机制，实现神经元特异性药物递送，显著提升Rosi的溶解性和生物利用度。

实验方法

合成与表征：通过点击化学将Rosi与2DG-D偶联，经核磁共振（¹H/¹³C NMR）和质谱（MALDI-TOF）验证结构，动态光散射（DLS）显示其粒径约20 nm，Zeta电位+15 mV，符合纳米递送系统要求。

体外药效：在CATH.a神经元细胞中，2DG-D-Rosi通过网格蛋白介导的内吞作用高效摄取，6小时内释放80%药物。相比游离Rosi，其能更显著降低凋亡（Annexin V/PI检测显示凋亡率减少60%）、活性氧（ROS）水平（下降45%）及促炎因子（TNF-α/IL-6分泌量降低50%），并上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）表达。

体内疗效：在幼年TBI小鼠模型中，静脉注射2DG-D-Rosi后，荧光标记（Cy5）显示其选择性富集于损伤区神经元，减少小胶质细胞活化，改善 Morris水迷宫测试中的空间记忆（潜伏期缩短40%）。

机制探讨

Rosi通过激活PPARγ通路抑制核因子κB（NF-κB）信号，从而下调炎症反应；同时通过恢复线粒体膜电位（JC-1检测显示红绿荧光比提升2倍）和抑制半胱天冬酶-3/7（caspase-3/7活性降低35%）发挥抗凋亡作用。

转化意义

2DG-D-Rosi的创新性在于将已撤市的Rosi转化为安全有效的神经保护剂，其GRAS（公认安全）材料特性加速临床转化。未来可拓展至阿尔茨海默病等神经退行性疾病的靶向治疗。

（注：全文数据均源自原文实验部分，未添加非文献支持结论）